Zidovudine

Le Zidovudine (AUBERGE de de ) ou l'azidothymidine ( AZT ) de (également appelé le ZDV) est une drogue , le premier d'Antiretroviral de approuvé pour le traitement d'HIV . Il est également vendu sous le ® de Retrovir de noms et le ® de Retrovis , et comme ingrédient dans le ® de Combivir et le ® de Trizivir . C'est un analogue de la thymidine .

Histoire

Le Zidovudine était la première drogue approuvée pour le traitement du SIDA et de l'infection par le HIV. Le Jerome Horwitz de l'École de Médecine d'université de l'Etat d'institut de Cancer de Barbara Ann Karmanos et de Wayne de a synthétisé la première fois AZT dans le 1964 , sous les instituts nationaux d'un des USA de la concession de la santé (NIH). On l'a à l'origine prévu pour traiter le Cancer , mais n'a pas été montré l'efficacité et a eu un inadmissiblement élevé profil de l'effet secondaire . La drogue s'est alors effacée de la vue jusqu'au novembre 1984, quand Dr. Marty St Clair, travaillant pour les entreprises pharmaceutiques britanniques GSK du a découvert qu'AZT pourrait retarder la croissance du virus d'HIV sur des boîtes de Pétri. Plus tard, en février le 1985 , quand Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya , et Robert Yarchoan , trois scientifiques à l'Institut National contre le Cancer (NIC) de , collaborant avec Janet Rideout et plusieurs autres scientifiques à Burroughs Wellcome (maintenant GlaxoSmithKline ), a commencé à travailler à lui comme un SIDA dope. Après avoir prouvé que cette drogue était un agent efficace contre le in vitro de d'HIV, l'équipe a conduit le test clinique initial qui a fourni l'évidence qu'elle pourrait augmenter des comptes du CD4 dans des personnes atteintes du SIDA.

Un placebo - l'épreuve randomisée commandé d'AZT a été plus tard conduite par Burroughs-Wellcome, auquel on lui a montré qu'AZT pourrait prolonger la vie des patients présentant des SIDAS. Burroughs Wellcome Cie. a classé pour un brevet sur AZT dans le 1985 . La "Food and Drug Administration" (FDA) a approuvé la drogue (par l'intermédiaire du système d'approbation accéléré alors-nouvelle par FDA) pour l'usage contre HIV, le SIDA, et le complexe connexe par SIDA (ARC, une limite médicale maintenant-ancienne pour la maladie de pré-SIDAS) sur le 1987 du 20 mars , et puis comme traitement préventif dans le 1990. Elle a été au commencement administrée dans des dosages beaucoup plus élevés qu'aujourd'hui, mg en général 400 toutes les quatre heures (même la nuit). Cependant, l'indisponibilité à ce moment-là des solutions de rechange pour traiter le SIDA a affecté le rapport de risque/avantage, avec la certaine toxicité de l'infection par le HIV étant supérieure au risque de toxicité de drogue. Un des effets secondaires d'AZT inclut l'anémie , une plainte commune de dans des épreuves tôt.

Les régimes de traitement modernes emploient typiquement les dosages inférieurs (par exemple mg 300) deux à trois fois par jour. Le en date de 1996 , AZT, comme d'autres drogues d'Antiretroviral de est presque toujours employé en tant qu'élément de la thérapie antiretroviral très active (HAART) de . C'est-à-dire, il est combiné avec d'autres drogues afin d'empêcher la mutation d'HIV dans un form.< AZT-résistant ! -- -->< ! -- -->

La structure cristalline d'AZT a été rapportée par Alan Howie (université d'Aberdeen de ) dans 1988.< ! -- --> Dans l'AZT à semi-conducteur forme un réseau de la liaison hydrogène .

Prophylaxie

AZT peut être employé en combination avec d'autres médicaments antiretroviral pour réduire sensiblement le risque d'infection par le HIV suivant une exposition significative au virus (tel que des dommages d'aiguille-bâton impliquant le sang ou les liquides corporels d'un individu connu pour être atteint d'HIV). < ! -- -->

AZT est également recommandé en tant qu'élément d'un régime pour empêcher la transmission de mère à enfant d'HIV pendant la grossesse, le travail et le delivery.< ! -- --> Sans le traitement, approximativement 25% d'enfants en bas âge dont les mères sont atteintes d'HIV deviendra infecté. AZT a été montré pour ramener ce risque approximativement à 8% une fois donné dans un régime en trois parties pendant la grossesse, la livraison et à l'enfant en bas âge pendant 6 semaines après birth.< ! -- --> L'utilisation des combinaisons appropriées des médicaments antiretroviral et la césarienne si nécessaire peuvent plus loin ramener la transmission de mère-enfant d'HIV à 1-2%.

Effets secondaires

Les effets secondaires communs d'AZT incluent la nausée, le mal de tête, les changements de la graisse du corps, et la décoloration des ongles et des ongles d'orteil. Des effets secondaires plus graves incluent l'anémie et la suppression de moelle , qui peuvent être surmontées using l'érythropoïétine ou le Darbepoetin treatments.²³ ces effets secondaires non désirés pourrait être provoqué par la sensibilité de la polymérase γ-ADN dans les mitochondries de cellules. AZT a été montré pour fonctionner additif ou synergiquement avec beaucoup d'agents anti-HIV ; cependant, l'Acyclovir et la ribavirine diminuent l'effet antiviral d'AZT. Les drogues qui empêchent le hépatique du Glucuronidation , tel que l'indométhacine , l'acide acétylsalicylique (Aspirin) de et le triméthoprim , diminuent le taux d'élimination et augmentent le toxicity.< ! -- -->

Résistance virale

AZT ne détruit pas l'infection par le HIV, mais seulement les retards la progression de la maladie et la réplique du virus, même aux doses très élevées. Pendant le traitement prolongé d'AZT HIV a la capacité de gagner une résistance accrue à AZT par la mutation du transcriptase d'inverse de . Une étude < ! -- la citation a eu besoin --> a prouvé qu'AZT ne pourrait pas empêcher la reprise de la production de virus, et par la suite les cellules traitées avec AZT ont produit des virus autant que les cellules non traitées. Afin de ralentir le développement de la résistance, on lui recommande généralement qu'AZT soit donné en combination avec un autre inhibiteur de transcriptase d'inverse et un antiretroviral d'un autre groupe, tel qu'un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur de transcriptase d'inverse de non-nucléoside de .

Mode d'action

Comme d'autres inhibiteurs de transcriptase d'inverse de AZT fonctionne à côté d'empêcher l'action du transcriptase , l'enzyme d'inverse de de que HIV emploie pour préparer à une copie d'ADN de son ARN . L'ADN bicaténaire virale est plus tard épissée dans l'ADN d'une cellule de cible, où ce s'appelle un provirus . < ! -- -->< ! -- -->< ! -- -->

Le groupe azido augmente la nature liphophile du d'AZT, lui permettant de croiser les membranes de cellules de facilement par la diffusion et de croiser de ce fait également la barrière hématoméningée . Les enzymes cellulaires convertissent AZT en 5 efficaces ' - forme du triphosphate. Les études ont prouvé que l'arrêt des chaînes formées d'ADN est le facteur spécifique dans l'effet inhibiteur.

La forme de triphosphate a également de la capacité d'empêcher l'ADN polymérase Cellulaire , qui est employé par les cellules normales en tant qu'élément de la division cellulaire . < ! -- -->< ! -- -->< ! -- --> cependant, AZT a des 100 - à une plus grande affinité de 300 fois pour le transcriptase renversé d'HIV, par rapport à l'ADN polymérase Humain, expliquant son activité antivirale sélective. Un genre spécial d'ADN polymérase Cellulaire qui replie l'ADN dans des mitochondries de que est relativement plus sensible à l'inhibition par AZT, et ceci explique certaines toxicités telles que des dommages à cardiaque et d'autres muscles (également appelés le Myositis ). < ! -- -->< ! -- -->< ! -- -->< ! -- -->< ! -- -->

Polémique

AZT a été la cible d'une certaine polémique due à la nature du processus de brevet.

Issues de brevet

Dans le 1991 , le citoyen public a intenté un procès réclamant que le brevet d'AZT/Zidovudine était inadmissible. La cour des Etats-Unis de des lancer un appel pour le circuit fédéral a ordonné dans le 1992 en faveur du Burroughs-Wellcome , le concessionnaire du brevet. La cour a ordonné que le défi du groupe de citoyen n'était pas l'approche correcte pour évaluer la validité fondamentale du brevet qui déjà était plaidé dans un autre costume. Dans le 2002 , un autre procès a été intenté au-dessus du brevet par le AIDS Healthcare Foundation .

Cependant, le brevet expiré en 2005 (plaçant AZT dans le public domain ), permettant à d'autres entreprises pharmaceutiques de fabriquer et lancer AZT générique sans devoir payer à GlaxoSmithKline toutes les redevances. La FDA des États-Unis a depuis les quatre formes génériques approuvées du d'AZT à vendre aux États-Unis.

Apostilles

23. Pharmacologie de base et clinique , 10ème édition de de Katzung, de Bertram G. New York : McGraw, colline Lange médical, 2007, pp.536-541

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