Warfarin

Le Warfarin (également connu sous les noms de marque de Coumadin , de Jantoven , de Marevan , et de Waran ) est un médicament de l'anticoagulant qui est administré oralement ou, très rarement, par l'injection. Il est employé pour la prophylaxie de la thrombose et de l'embolisme dans beaucoup de désordres. Son activité doit être surveillée par l'essai fréquent de sang de pour le rapport normal international (INR) de . Elle est appelée pour la base de recherches d'élèves du Wisconsin de .

Le Warfarin est un dérivé synthétique de la coumarine , un produit chimique de trouvé naturellement dans beaucoup l'aspérule (odoratum de gaillet de , Rubiaceae des usines de notamment de ), et aux niveaux plus bas dans la réglisse , la lavande , et les diverses autres espèces. Le Warfarin a été à l'origine développé comme poison de rat de ; cependant, des poisons plus modernes sont beaucoup plus efficaces et toxiques (par exemple, Brodifacoum ). Le Warfarin et les rodenticides contemporains appartiennent à la même classe des drogues (coumarins) et tous les deux diminuent la coagulation de sang par l'interférence la réutilisation de la vitamine K . Le Warfarin empêche la réductase de la vitamine K, qui est l'enzyme responsable de réutiliser la vitamine oxidated K de nouveau dans le système. Pour cette raison, des drogues dans cette classe désigné également sous le nom des antagonistes de la vitamine K.

Mécanisme d'action

Le Warfarin empêche la synthèse des formes biologiquement actives de la vitamine K - le de coagulation II de facteurs du dépendant , le VII , le IX et le X , aussi bien que la protéine de normalisation C de facteurs, la protéine S , et la protéine Z . D'autres protéines non impliquées dans la coagulation de sang, telle que le Osteocalcin , ou protéine de Gla de matrice de , peuvent également être affectées.

Les précurseurs de ces facteurs exigent de la carboxylation de leurs résidus de l'acide glutamique de permettre aux facteurs de coagulation de lier sur des surfaces du phospholipide à l'intérieur des vaisseaux sanguins, sur l'endothélium vasculaire . L'enzyme qui effectue la carboxylation de l'acide glutamique est la carboxylase de Gamma-glutamyle de . La réaction de carboxylation procédera seulement si l'enzyme de carboxylase peut convertir une forme de réduite par de la vitamine K (hydroquinone de vitamine K) en époxyde de la vitamine K en même temps. L'époxyde de la vitamine K alternativement est réutilisé de nouveau à l'hydroquinone de la vitamine K et de la vitamine K par une autre enzyme, la réductase (VKOR) d'époxyde de la vitamine K de . Le Warfarin empêche la réductase d'époxyde (spécifiquement la sous-unité VKORC1), diminuant de ce fait l'hydroquinone disponible de la vitamine K et de la vitamine K dans les tissus, qui empêche l'activité de carboxylation de la carboxylase de glutamyle. Quand ceci se produit, les facteurs de coagulation pas carboxylated plus à certains résidus de l'acide glutamique , et sont incapables de lier sur la surface endothéliale du des vaisseaux sanguins, et sont ainsi biologiquement inactifs. Pendant que les stocks de corps de facteurs actifs précédent-produits dégradent (au-dessus de plusieurs jours) et sont remplacés par des facteurs inactifs, l'effet d'anti-coagulation devient évident. Les facteurs de coagulation sont produits, mais ont diminué la fonctionnalité due à l'undercarboxylation ; ils désigné collectivement sous le nom de PIVKAs (absence/antagonisme de vitamine induits par protéines K), et de différents facteurs de coagulation comme le nombre (par exemple PIVKA-II ) de de PIVKA-. Le résultat final de l'utilisation de warfarin est, donc, de diminuer la coagulation de sang dans le patient.

L'effet initial de l'administration de warfarin est brièvement au favorisent la formation de caillot de . C'est parce que le niveau de la protéine S dépend également de l'activité de la vitamine K. Les niveaux réduits de la protéine S mènent à une réduction de l'activité de la protéine C (pour ce que c'est le cofacteur) et donc de la dégradation réduite du facteur Va et du facteur VIIIa . Ceci cause alors le système de hemostasis d'être temporairement polarisé vers la formation de thrombus, menant à un état prothrombotic. C'est l'un des avantages de l'héparine de Co-administration , un anticoagulant de que les actes sur l'antithrombine et les aides réduisent le risque de thrombose, qui est pratique commune dans les arrangements où le warfarin est chargé rapidement.

Utilisations

Utilisation médicale

Le Warfarin est prescrit aux gens avec une tendance accrue pour la thrombose ou comme prophylaxie dans ces individus qui ont déjà formé un caillot de sang (thrombus ), qui a exigé le traitement. Ceci peut aider à empêcher la formation de futurs caillots de sang et à aider à réduire le risque de l'embolisme (migration de d'un thrombus à une tache où il bloque l'approvisionnement de sang à un organe essentiel). Les indications cliniques communes pour l'usage de warfarin sont la fibrillation atriale , la thrombose veineuse profonde des valves de coeur artificiel , l'embolisme pulmonaire , le syndrome d'antiphospholipide de et de temps en temps après l'infarctus du myocarde .

Le dosage du warfarin est compliqué par le fait qu'on le connaît pour agir l'un sur l'autre avec beaucoup de médicaments utilisés généralement et d'autres produits chimiques qui peuvent être présents en quantité appréciable en nourriture. Ces interactions peuvent augmenter ou réduire l'effet de l'anti-coagulation du warfarin. Beaucoup d'antibiotiques utilisés généralement, tels que le Metronidazole ou les macrolides augmenteront considérablement l'effet du warfarin en réduisant le métabolisme du warfarin dans le corps. D'autres antibiotiques de large-spectre peuvent réduire la quantité de la flore bactérienne normale dans les entrailles, qui font des quantités significatives de la vitamine K, de ce fait renforçant l'effet du warfarin. En outre, la nourriture qui contient de grandes quantités de la vitamine K réduira l'effet de warfarin ; et les conditions médicales telles que le hypo- ou l'hyperthyroïdisme changeront le taux de panne des facteurs de coagulation.

Par conséquent, afin d'optimiser l'effet thérapeutique sans risquer des effets secondaires dangereux, tels que le saignement, la surveillance étroite du degré d'anti-coagulation est exigée par l'essai de sang (INR ). Pendant l'étape initiale, la vérification peut être aussi souvent que deux fois par semaine ; les intervalles peuvent être rallongés si le patient contrôle les niveaux thérapeutiques stables d'INR sur une dose inchangée de warfarin.

En lançant la thérapie de warfarin (" ; warfarinisation" ;), le docteur décidera combien fort la thérapie d'anticoagulant doit être. Le niveau d'INR de cible variera du cas à distinguant majuscules et minuscules sur les indicateurs cliniques, mais tend à être 2 ou 3 en la plupart des conditions. En particulier, l'INR de cible sera 2.5 dans les patients avec les valves de coeur (mécaniques) artificielles.

On s'est attendu à ce que le oral Ximelagatran (Exanta) d'anticoagulant remplace le warfarin en grande partie une fois présenté ; cependant, les rapports du Hepatotoxicity (dommages de foie) ont incité son fabricant à le retirer du développement ultérieur. D'autres drogues offrant l'efficacité du warfarin sans besoin de surveillance, telle que le Dabigatran , le Rivaroxaban , et le Idraparinux , sont en cours de développement.

Utilisation de pesticide

Coumarins, une classe des drogues dont le warfarin est un membre, sont employés comme rodenticides pour les rats de contrôle et les souris dans des zones résidentielles, industrielles, et agricoles. La substance active en poison de rat est un Brodifacoum , qui désigné parfois sous le nom d'un superbe-warfarin, parce qu'il long-agit que le warfarin de drogue. Elle est inodore et insipide. Elle est efficace une fois mélangée à l'amorce de nourriture, parce que les rongeurs reviendront à l'amorce et continueront à alimenter pendant des jours, jusqu'à ce qu'une dose mortelle soit accumulée (considéré 1 mg/kg b./day plus de quatre à cinq jours pour le warfarin ; pour le brodifacoum, aucune donnée cumulative fiable de toxicité n'est disponible actuellement, mais il pourrait conclure, donné la similitude avec d'autres dérivés de 4 hydroxycoumarines, que ceux-ci seraient en règle des dizaines de µg/kg b./day pendant des périodes de 2-10 jours). Il peut également être mélangé à du talc et être employé pendant qu'un dépistant la poudre , qui s'accumule sur la peau et la fourrure d'animal, et est plus tard consommé pendant le toilettage. L'utilisation comme poison de rat diminue maintenant parce que beaucoup de populations de rat ont développé la résistance au warfarin.

Le LD₅₀ est 50&ndash ; 500 mg/kg. La valeur du IDLH est ³ de 100mg/m (warfarin ; diverses espèces). LD₅₀ (souris, orales) = 0.40 mg/kg ; (rat, oraux) = 0.27 mg/kg (brodifacoum). La valeur d'IDLH pour le brodifacoum n'est pas définie, mais donné la toxicité du brodifacoum, elle serait sensiblement inférieure, peut-être plus moins de 1/100 de la valeur de warfarin, c.

Effets secondaires

Hémorragie

Le seul effet secondaire commun du warfarin est l'hémorragie (saignement) de . Le risque de saignement grave est petit mais défini (1-2% annuellement) et n'importe quel avantage doit être supérieur à ce risque quand le warfarin est considéré comme mesure thérapeutique. Le risque de saignement est augmenté si l'INR est hors de la gamme (en raison du surdosage accidentel ou délibéré ou en raison des interactions), et peut causer l'hémoptyse (crachant le sang), meurtrissure excessive, saignant du nez ou les gommes, ou le sang dans l'urine ou les selles .

Les risques du saignement est augmentés quand le warfarin est combiné avec les antiplaquettes tel que le Clopidogrel , Aspirin , ou les drogues anti-inflammatoires Nonsteroidal le risque peut également être de vieux patients également accrus et dans les patients sur la hémodialyse .

Nécrose de Warfarin

voient également :

la nécrose de Warfarin de Une complication crainte (mais rare) de warfarin est la nécrose de Warfarin de , qui se produit plus fréquemment peu de temps après le traitement de début dans les patients présentant une insuffisance de la protéine C . La protéine C est un anticoagulant inné qui, comme les facteurs procoagulant que le warfarin empêche, exige la carboxylation K-dépendante de vitamine pour son activité. Puisque le warfarin diminue au commencement des niveaux de la protéine C plus rapidement que les facteurs de coagulation, il peut paradoxalement augmenter la tendance du sang de se coaguler quand le traitement est premier commencé (beaucoup de patients en commençant sur le warfarin sont donnés l'héparine en parallèle pour combattre ceci), menant à la thrombose massive avec la nécrose de peau et le gangrène des membres. Ses contre-parties normales, les fulminans de Purpura de , se produit chez les enfants qui sont le homozygote pour des mutations de la protéine C.

Ostéoporose

Après qu'initial les signaler que le warfarin pourrait réduire la densité minérale d'os de , plusieurs études ont démontré un lien entre l'ostéoporose - la rupture relative d'utiliser-et de warfarin de . Une étude 1999 dans 572 femmes prenant le wafarin pour DVT, risque de rupture vertébrale et de rupture de nervure a été augmentée ; d'autres types de rupture ne se sont pas produits généralement. Une étude 2002 regardant un choix aléatoirement choisi de 1523 patients avec la rupture osteoporotic n'a trouvé aucune exposition accrue aux anticoagulants comparés aux commandes, et ni l'un ni l'autre n'ont fait la stratification de la durée de l'anti-coagulation indiquent une tendance vers la rupture.

Une étude 2006 rétrospective de 14.564 destinataires d'Assurance-maladie a prouvé que l'utilisation de warfarin pendant plus d'une année a été liée avec un par 60% plus grand risque de l'ostéoporose - rupture relative de chez les hommes ; il n'y avait aucune association chez les femmes. Le mécanisme était vraisemblablement l'une ou l'autre prise réduite de la vitamine K, qui est nécessaire pour la santé d'os, ou de l'interaction par le warfarin avec la carboxylation de certaines protéines d'os.

Syndrome pourpre d'orteil

Une autre complication rare qui peut se produire tôt pendant le traitement de warfarin (habituellement dans un délai de 3 à 8 semaines) est syndrome pourpre d'orteil. On pense cette condition pour résulter de petits dépôts de cholestérol se cassant lâchement et coulant dans les vaisseaux sanguins dans la peau des pieds, qui cause une couleur pourpre bleuâtre et peut être douloureuse. On pense que cela typiquement affecterait le grand orteil, mais il affecte d'autres parties des pieds aussi bien, y compris le fond du pied (surface plantaire). L'occurrence du syndrome pourpre d'orteil peut exiger la discontinuation du warfarin.

Pharmacologie

Pharmacocinétique < ! --S-Waran réoriente ici-->

Le Warfarin se compose d'un mélange racémique de deux isomères optiques actifs - des formes de R et de S - qui est dégagé par différentes voies. le S-warfarin a cinq fois le pouvoir du R-isomère en ce qui concerne l'antagonisme de la vitamine K. Pour des patients présentant un rapport normal international (INR) de entre 4.0, 1 mg de vitamine orale K est efficace.

Pharmacogenomics

L'activité de Warfarin est déterminée partiellement par des facteurs génétiques. Le " américain de la "Food and Drug Administration" ; accentue l'occasion pour que les fournisseurs de soins de santé emploient les essais génétiques pour améliorer leur évaluation initiale de ce qui est une dose raisonnable de warfarin pour le patients" individuel ; .

VKORC1

Les polymorphismes dans le gène du complexe de la réductase d'époxyde de la vitamine K de 1 (VKORC1) expliquent 30% de la variation de dose entre les patients : les mutations particulières rendent VKORC1 moins susceptible de la suppression par le warfarin pour les trois combinaisons des haplotypes, le moyen la dose que quotidienne d'entretien de warfarin était :
A/A : mg 2.3

Les polymorphismes du VKORC1 expliquent également pourquoi les Afro-américains sont relativement résistants au warfarin (une proportion plus élevée de haplotypes de groupe B), alors que les Américains asiatiques sont plus sensibles (une proportion plus élevée de haplotypes de groupe A). Une méta-analyse principalement des patients caucasiens a trouvé le
Le régime de mg de Fennerty 10 est pour l'anti-coagulation pressante
Le régime de mg de Tait 5 est pour le " ; routine" ; anti-coagulation (à faible risque) (résumé)
D'une cohorte des patients orthopédiques, Millican et autres a dérivé une valeur 8 modèle, y compris les résultats du génotype CYP29C et VKORC1, qui pourraient prévoir 80% de la variation des doses de warfarin. Il attend la validation dans de plus grandes populations et n'a pas été reproduit dans ceux qui exigent le warfarin pour d'autres indications.

Ajustement de la dose d'entretien

Recommandations par l'université américaine de des médecins de coffre

Directives pour l'essai d'individu et la surveillance à la maison

Les patients font l'utilisation croissante du l'individu-essai et la surveillance à la maison de l'anti-coagulation orale. Des directives internationales ont été éditées en 2005 pour régir l'essai à la maison, par l'association internationale d'autocontrôle pour l'anti-coagulation orale. Les directives internationales étudient indiqué, " ; Le consensus convient que l'individu-essai patient et autogestionnaires patients sont des méthodes efficaces de surveiller la thérapie orale d'anti-coagulation, fournissant des résultats au moins aussi bons que, et améliorent probablement que, ceux réalisée avec une clinique d'anti-coagulation. Tous les patients doivent être convenablement choisis et formés. L'individu-essai actuellement disponible/dispositifs autogestionnaires donnent les résultats d'INR qui sont comparables à ceux obtenus en laboratoire testing." ;

Interactions et contres-indication

Il y a beaucoup d'interactions de drogue-drogue avec le warfarin, et son métabolisme varie considérablement entre les patients. On a également rapporté que quelques produits alimentaires agissent l'un sur l'autre avec le warfarin. Ceci fait trouver le dosage correct difficile, et accentue le besoin de la surveillance ; en lançant un médicament qui est connu pour agir l'un sur l'autre avec le warfarin (par exemple Simvastatin ), des contrôles d'INR sont augmentés ou des dosages sont ajustés jusqu'à ce qu'un nouveau dosage idéal soit trouvé.

Le Warfarin ne peut pas être donné aux femmes enceintes du , particulièrement dans le premier trimestre, car c'est un tératogène causant des déformations du visage et des os. Pendant le troisième trimestre, l'hémorragie antepartum peut se produire. Au lieu du warfarin, l'héparine de faible poids moléculaire est généralement employée. (Voir l'anti-coagulation de dans la grossesse .)

L'utilisation excessive de l'alcool est également connue pour affecter le métabolisme du warfarin et peut élever l'INR. Des patients sont souvent avertis contre l'utilisation excessive de l'alcool tout en prenant le warfarin. Une recommandation commune limite la prise quotidienne de maximum à pas plus que quelques boissons. Des patients souffrant des dommages de foie ou de l'alcoolisme sont habituellement soignés avec des injections d'héparine à la place.

Le Warfarin agit l'un sur l'autre également avec les nombreuses herbes, incluant - mais non limité - ce qui suit :
Ginkgo (a. Ginkgo Biloba) de , qui est utilisé généralement pour augmenter le flux de sang de cerveau, pour empêcher la démence, et pour améliorer la mémoire. Cependant, le ginkgo peut augmenter la tension artérielle, et peut augmenter le saignement, particulièrement dans les personnes prenant déjà certains médicaments de anti-coagulation tels que le warfarin.
Le moût de rue John de est utilisé généralement pour aider avec doux à modérer la dépression. Cependant, il peut prolonger les effets de certaines drogues anesthésiques et réduire les contraceptifs oraux d'effets et les médicaments de rejet de greffe d'anti-organe, et interfère le warfarin.
Le ginseng est utilisé généralement pour aider avec la fatigue et la faiblesse. Cependant, le ginseng peut augmenter la tension artérielle et la fréquence cardiaque et peut augmenter le saignement, particulièrement dans les personnes prenant déjà certains médicaments de anti-coagulation tels que le warfarin.
L'ail (comme supplément, pas dans le régime) est utilisé généralement pour aider des niveaux riches en cholestérol plus bas, de hauts triglycérides, et l'hypertension. Cependant, peut augmenter la saignée particulièrement dans les personnes prenant déjà certains médicaments de anti-coagulation tels que le warfarin.
Le gingembre est utilisé généralement pour aider la nausée et la digestion pauvre. Cependant, cela peut augmenter le saignement, particulièrement dans les patients prenant déjà certains médicaments de anti-coagulation tels que le warfarin.

Histoire

Le début des années 20 a vu la manifestation d'une maladie précédemment non reconnue des bétail aux Etats-Unis et au Canada nordiques. Les bétail mourraient du saignement incontrôlable très des légères blessure, ou laisser tomber parfois les morts de l'hémorragie interne sans les signes externes des dommages. En 1921, le Frank Schofield , un vétérinaire canadien , que les bétail ingéraient l'ensilage moisi déterminé a fait à partir du trèfle des champs qui a fonctionné comme anticoagulant efficace. Roderick du Dakota du Nord a démontré que la condition était due à un manque de la prothrombine de fonctionnement .

L'identité de la substance d'anticoagulant dans le trèfle des champs moisi est demeurée un mystère jusqu'en 1940 où le lien de Karl Paul de et son étudiant Harold Campbell, chimistes travaillant à l'université de du Wisconsin , ont déterminé que c'était l'hydroxycoumarine du dérivé 4 de la coumarine . Au cours des prochaines années, de nombreux produits chimiques semblables se sont avérés pour avoir les mêmes propriétés d'anticoagulant. Le premier de ces derniers à commercialiser largement était dicoumarol, breveté en 1941. Le lien a continué de travailler à développer des anticoagulants coumarine-basés plus efficaces pour l'usage comme poisons de rongeur, ayant pour résultat le warfarin en 1948. (Le warfarin nommé provient du d'acronymes WARF , pour la base de recherches d'élèves du Wisconsin de + le de fin - l'arin indiquant son lien avec de la coumarine.) Le Warfarin a été inscrit la première fois à l'utilisation comme rodenticides aux USA en 1948, et était immédiatement populaire ; bien qu'il ait été développé par Link, le WARF a financièrement soutenu la recherche et a été accordé le brevet.

Après un incident en 1951, où une tentative de suicide sans succès enrôlée navale d'homme avec le warfarin et récupérée entièrement, des études a commencé dans l'utilisation du warfarin comme anticoagulant thérapeutique. On l'a avéré généralement supérieur au dicoumarol, et en 1954 était approuvé pour l'usage médical chez l'homme. Premier un warfarin prescrit par patient célèbre était Dwight Eisenhower , président des Etats-Unis, à la suite de sa crise cardiaque en 1955.

D'autres coumarins

Dans quelques pays, d'autres coumarins sont employés au lieu du warfarin, tel que le Acenocoumarol et le Phenprocoumon . Ceux-ci ont une demi vie plus courte (acenocoumarol) ou plus longue (de phenprocoumon), et ne sont pas complètement interchangeables avec le warfarin.

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