Ubiquitin
Le Ubiquitin est une petite protéine de normalisation fortement conservée qui est le omniprésent dans les Eukaryotes . Le Ubiquitination (ou le Ubiquitylation ) se rapporte à la modification Poteau-de translation d'une protéine par l'attachement covalent du (par l'intermédiaire d'un Isopeptide en esclavage) d'un ou plusieurs monomères d'ubiquitin. La fonction la plus en avant d'Ubiquitin marque des protéines pour la dégradation proteasomal (voir : Proteasome ). Sans compter que cette fonction, l'ubiquitination également commande la stabilité, fonctionne, et localisation intracellulaire d'une large variété de protéines.
Identification
Ubiquitin (à l'origine, polypeptide omniprésent d'Immunopoietic de ) a été identifié la première fois dans 1975 comme 8.5 protéine du kDa de fonction inconnue exprimée universellement en cellules vivantes. Les fonctions de base de l'ubiquitin et les composants de la voie d'ubiquitination ont été élucidés au début des années 80 dans le travail d'inauguration effectué par le Aaron Ciechanover , le Avram Hershko et le Irwin Rose pour lequel le prix Nobel de en chimie a été attribué dans le 2004 .
Le système d'ubiquitylation a été au commencement caractérisé comme triphosphate d'adénosine - système protéolytique de du dépendant actuel en extraits cellulaires. Un polypeptide thermostable actuel en ces extraits, le facteur Triphosphate d'adénosine-dépendant 1 (APF-1) de protéolyse, s'est avéré pour devenir en covalence attaché au lysozyme modèle du substrat de protéine dans un triphosphate d'adénosine et le processus du magnésium 2+-dependent de . Les molécules APF-1 multiples ont été liées à une molécule simple du substrat par une tringlerie d'Isopeptide et des conjugés se sont avérés pour être rapidement dégradés avec le dégagement d'APF-1 libre. Peu après que la conjugaison d'APF-1-protein ait été caractérisée, APF-1 a été identifié comme ubiquitin. Le groupe carboxylique du résidu de glycine de C-borne de l'ubiquitin (Gly76) a été identifié comme partie conjuguée jusqu'aux résidus de la lysine du substrat .
La protéine
Ubiquitination (Ubiquitylation)
Le processus de marquer une protéine avec l'ubiquitin (ubiquitylation ou ubiquitination) se compose d'une série d'étapes : Activation d'ubiquitin - Ubiquitin est activé dans une réaction en deux étapes par une enzyme E1 de ubiquitin-déclenchement dans un processus exigeant le triphosphate d'adénosine comme source d'énergie. La mesure initiale implique la production d'une intermédiaire d'ubiquitin-adenylate. La deuxième étape transfère l'ubiquitin au résidu actif de la cystéine de l'emplacement du E1, avec le dégagement du l'ampère . Cette étape a comme conséquence une tringlerie de thio-ester entre le groupe carboxylique de C-borne d'ubiquitin et le groupe sulfhydrylique de la cystéine E1.
de
de domaine de l'ANNEAU (nouveau gène vraiment intéressant) de de *The (ou le domaine étroitement lié d'U-boîte ) peut se produire de deux manières : *Directly d'E2, catalysé par le domaine E3s de RING. *Via de
une enzyme E3, catalysée par le domaine E3s de HECT. Dans ce cas-ci, une intermédiaire covalente d'E3-ubiquitin est formée avant transfert d'ubiquitin à la protéine de substrat.
Dans beaucoup de cas, des molécules d'ubiquitin sont encore ajoutées dessus aux molécules précédent-conjuguées d'ubiquitin pour former une chaîne de polyubiquitin. Si la chaîne est plus longue que 3 molécules d'ubiquitin, la protéine étiquetée est rapidement dégradée par 26S- le Proteasome dans les petits peptides (habituellement 3-24 résidus de d'acide aminé dans la longueur). Des parties d'Ubiquitin sont fendues outre de la protéine par les enzymes de Deubiquitinating de et sont réutilisées pour davantage d'usage.
les molécules de transmembrane de Cellule-surface qui sont étiquetées avec l'ubiquitin sont souvent mono-ubiquitinated, et cette modification change la localisation sous-cellulaire de la protéine, visant souvent la protéine pour la destruction dans les lysosomes.
Le complexe de Anaphase-promotion (RPA) et le SCF complexe (pour le complexe de protéine de Skp1-Cullin-F-box) sont deux exemples de la sous-unité multi- E3s de impliquée dans l'identification et l'ubiquitination des protéines spécifiques de cible pour la dégradation par le Proteasome .
Association de la maladie
Désordres génétiques
Le gène dont la rupture cause le syndrome , le UBE3A d'Angelman de , code une ligase d'ubiquitin (E3) E6-AP nommé par enzyme. Le gène abrupt dans le syndrome de Von Hippel-Lindau de code une ligase de l'ubiquitin E3 nommée le dispositif antiparasite de tumeur de VHL ou gène de VHL.
Le gène abrupt dans le syndrome de Liddle de a comme conséquence le disregulation d'un canal épithélial de Na+ (ENaC) et cause l'hypertension.
Immunohistochemistry
Les anticorps à l'ubiquitin sont employés en histologie pour identifier des accumulations anormales de protéine à l'intérieur des cellules qui sont des marqueurs de la maladie. Ces accumulations s'appellent les corps d'inclusion. Les exemples de telles inclusions anormales en cellules sontLe Neurofibrillary embrouille dans la maladie d'Alzheimer
Corps de Lewy de dans le :maladie de Parkinson
Corps de sélection de dans la maladie de la sélection de
Inclusions dans la maladie de neurone moteur de
Hyalin de Mallory de dans l'affection hépatique alcoolique
Fibres de Rosenthal de dans les Astrocytes
Hydrolase d'Ubiquitin
L'hydrolase humaine d'Ubiquitin de a la structure du noeud la plus compliquée pourtant découvree pour une protéine, avec cinq croisements de noeud. On spécule le qu'une structure de noeud augmente la résistance d'une protéine à la dégradation dans le Proteasome .
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