Tamoxifen

Le Tamoxifen est un modulateur sélectif (SERM) de récepteur d'oestrogène de oralement actif qui est employé dans le traitement du cancer du sein et est actuellement la plus grande drogue de vente du monde dans ce but.

Tamoxifen a été découvert par des pharmaceutiques du ICI (maintenant AstraZeneca ) et est vendu sous le Nolvadex de noms commerciaux, le Istubal de ^®, le ^® et le Valodex . ^® cependant, la drogue, même avant son expiration de brevet, était et est largement mentionné toujours par son " de nom générique ; tamoxifen." ;

Traitement de cancer du sein

Tamoxifen est actuellement employé pour le traitement de tous les deux tôt et du cancer du sein avancé d'ER+ (positif de récepteur d'oestrogène) dans les femmes ménopausiques du pre-- et post- . Il est également approuvé par la FDA pour la prévention du cancer du sein chez les femmes à à haut risque de développer la maladie. Il a été encore approuvé pour la réduction (dans le sein opposé) de cancer du sein contralatéral.

À la conclusion de l'étude clinique de grande ÉTOILE, on lui a rapporté en 2006 que le Raloxifene est également efficace en réduisant l'incidence du cancer du sein, mais a causé peu d'effets secondaires ( par exemple , cancer endométrial ).

La grande épreuve du ATAC ( Arimidex , Tamoxifen, seulement ou en association) a prouvé que le groupe qui a reçu le Anastrozole a eu des résultats cliniques sensiblement meilleurs après cinq ans que le groupe de tamoxifen. L'épreuve a suggéré que l'anastrozole soit la thérapie médicale preferred pour les femmes postmenopausal avec le cancer du sein localisé qui est positif du récepteur d'oestrogène de .

Autre utilisations

Tamoxifen est employé pour traiter l'infertilité chez les femmes avec des désordres anovulatory du . Une dose de mg 10-40 par jour est administrée en jours 3-7 du cycle d'une femme. En outre, un état rare de temps en temps traité avec tamoxifen est la fibrose Retroperitoneal .

Chez les hommes, tamoxifen est parfois employé pour traiter le Gynecomastia qui surgit par exemple comme effet secondaire de traitement du cancer de prostate de d'Antiandrogen . Tamoxifen est également employé par des bodybuilders pour empêcher ou réduire le gynecomastia drogue-induit provoqué par les métabolites Estrogenic du des stéroïdes anaboliques . Tamoxifen est également parfois employé pour traiter ou empêcher le gynecomastia dans les agresseurs sexuels suivant le traitement par la castration chimique provisoire.

Tamoxifen enfin est employé comme un outil de recherches pour déclencher l'expression de gène sélective de tissu chez les animaux génétiquement modifiés using la technique de la recombinaison de Cre-Saumon fumé de .

Mécanisme

Competitivement grippages aux récepteurs d'oestrogène sur des tumeurs et d'autres cibles de tissu, produisant un complexe nucléaire qui diminue la synthèse d'ADN et empêche des effets d'oestrogène ; agent nonsteroidal avec les propriétés antiestrogenic efficaces qui concurrencent de l'oestrogène pour les accepteurs dans le sein et d'autres tissus ; les cellules s'accumulent dans les phases G0 et G1 ; , tamoxifen donc est cytostatique plutôt que cytocidal.

Tamoxifen lui-même est une prodrogue , ayant l'affinité très petite pour sa protéine de cible, le récepteur d'oestrogène de . Il doit d'abord être métabolisé dans le foie par le CYP2D6 d'isoform du cytochrome P450 dans les métabolites actifs 4 hydroxytamoxifen et des-N-methyl-4-hydroxytamoxifen (endoxifen). Ces métabolites actifs concurrencent de l'oestrogène dans le corps pour lier au récepteur d'oestrogène de . Dans le tissu de sein, 4 hydroxytamoxifen agit en tant qu'antagoniste de sorte que la transcription des gènes oestrogène-sensibles soit empêchée.

Effets secondaires

Tamoxifen est un modulateur sélectif de récepteur d'oestrogène. Quoique ce soit un antagoniste dans le tissu de sein il agit en tant qu'agoniste partiel sur l'endomètre et a été lié au cancer endométrial dans quelques femmes. Les changements par conséquent endométriaux, y compris le cancer, sont parmi les effets secondaires des tamoxifen.

Pour quelques femmes, tamoxifen peut causer une augmentation rapide de concentration en triglycéride dans le sang. En outre il y a un plus grand risque du Thromboembolism particulièrement au cours et juste après de la chirurgie principale ou des périodes de l'immobilité. Tamoxifen est également une cause du foie gras , autrement connu en tant que hepatis steatorrhoeic de hepatosis ou de steatosis.

Un nombre significatif de tamoxifen le cancer du sein traité que les patients éprouvent une réduction de la libido .

Un effet secondaire bénéfique de tamoxifen est qui se comporte comme agoniste dans l'os , empêchant la perte d'os en empêchant le Osteoclasts , et donc il empêche l'ostéoporose . Quand tamoxifen a été lancé comme drogue, on l'a pensé que tamoxifen agirait en tant qu'un antagoniste de récepteur d'oestrogène dans tout le tissu, y compris l'os, et donc il était craint qu'il contribue à l'ostéoporose. Il était donc très étonnant qu'on ait observé médicalement l'effet opposé. Par conséquent l'action sélective du tissu des tamoxifen mènent directement à la formulation du concept des modulateurs sélectifs de récepteur d'oestrogène (SERMs).

Pharmacognénétique

Les patients présentant les formes variables du CYP2D6 de gène (également appelé simplement le 2D6) peuvent ne pas bénéficier de la pleine prestation de tamoxifen en raison du métabolisme trop lent de la prodrogue de tamoxifen dans son métabolite actif 4 hydroxytamoxifen. Le 18 octobre 2006 le sous-comité pour relabeling recommandé par pharmacologie clinique tamoxifen pour inclure des informations sur ce gène dans la notice explicative. Les études récentes suggèrent cela qui prend des antidépresseur de SSRI tels que Paxil, Prozac, etc., peuvent diminuer l'efficacité de tamoxifen, parce que ces drogues concurrencent pour l'enzyme CYP2D6 qui est nécessaire pour se métaboliser tamoxifen dans la forme active endoxifen.

Marché

Les ventes globales de tamoxifen dans 2001 étaient $1. Depuis l'expiration du brevet, il est maintenant largement - disponible comme drogue générique autour du monde.

Découverte

Vers la fin des années 50, les entreprises pharmaceutiques recherchaient activement une classe nouvellement découverte des composés d'anti-oestrogène dans l'espoir de développer a matin-après la pillule contraceptive. Le Arthur L Walpole était un endocrinologue reproducteur qui a mené une telle équipe aux laboratoires de recherche du parc d'Alderley de des pharmaceutiques du ICI. Il était là en 1962 que Dora Richardson d'abord synthétisé tamoxifen, connu alors comme ICI-46,474. Walpole et ses collègues ont classé un brevet BRITANNIQUE couvrant ce composé en 1962, mais la protection de brevet sur ce composé a été à plusieurs reprises niée aux USA jusqu'aux années 80. Tamoxifen a par la suite reçu l'approbation de vente comme traitement de fertilité, mais la classe des composés ne s'est jamais avérée utile dans la contraception humaine. Un lien entre l'oestrogène et le cancer du sein avait été connu pendant beaucoup d'années, mais les traitements contre le cancer n'étaient pas une priorité de corporation alors, et les intérêts personnels de Walpole étaient importants en maintenant le soutien du composé vivant face à ceci et au manque de protection de brevet. mais néanmoins le programme de développement d'ICI est venu près de l'arrêt quand il a été passé en revue en 1972. Il semble avoir été Walpole encore qui a convaincu la compagnie de lancer sur le marché tamoxifen pour le cancer du sein d'étape tardive en 1973. Dans la maladie avancée, tamoxifen est maintenant seulement reconnu comme efficace dans les patients positifs du récepteur d'oestrogène de (ER+), mais les épreuves tôt n'ont pas choisi des patients d'ER+, et par le milieu des années 80 l'image de test clinique ne montrait pas qu'un avantage important pour tamoxifen. Néanmoins, tamoxifen a eu un profil relativement doux d'effet secondaire, et un certain nombre de grandes épreuves ont continué. Il n'avait pas lieu jusqu'en 1998 que la méta-analyse d'Oxford a basé le cancer du sein tôt le groupe de collaboration que de Trialists a montré définitivement qui tamoxifen les vies sauvées dans le cancer du sein tôt.

La protection de brevet dans la majeure partie du monde a fonctionné environ de 1965. En 1985, autour du temps où cette protection était perdue, la position peu claire aux USA étaient resolved, attribuant le Zeneca , car les pharmaceutiques ICI étaient maintenant devenues, 17 ans de protection là.

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