Reelin

< ! -- Le calibre de PBB_Controls fournit des commandes pour le Bot de boîte de protéine, voient svp le calibre : PBB_Controls pour des détails. --> < ! -- Le GNF_Protein_box est automatiquement maintenu par le Bot de Protein Box. Voir le calibre : PBB_Controls pour arrêter des mises à jour. --> Le Reelin est une protéine trouvée principalement dans le cerveau , mais également dans la moelle épinière, sang et d'autres organes et tissus de corps. Reelin est crucial pour régler les processus de la migration neuronale et les placer dans le cerveau se développant. Sans compter que ce rôle important dans la période tôt, le reelin continue à fonctionner dans le cerveau adulte. Il module la plasticité synaptique en augmentant l'induction du LTP et le maintenance.< ! --

--> il stimule également le development< de dendrite ! --

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--> et règle la migration continue des neuroblastes produits dans les emplacements adultes du neurogenesis comme le les zones subgranulaires subventricular de et de

Reelin est impliqué dans la pathogénie de plusieurs maladies de cerveau : l'expression sensiblement abaissée de la protéine ont été trouvées dans la schizophrénie et le désordre bipolaire psychotique. Le manque total de reelin cause une forme de Lissencephaly ; le reelin peut également jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer , l'épilepsie de lobe temporel , et l'autisme .

Le nom de Reelin vient de la démarche tournoyante anormale des souris du dévideur de , < ! --

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--> qui se sont avérés pour avoir une insuffisance de cette protéine de cerveau et étaient le homozygote pour le gène de RELN, qui code la synthèse de reelin. Le phénotype primaire lié à la perte de fonction de reelin est cortex inversé, un défaut neuroanatomical dans lequel les six couches corticales sont inversées. Les souris hétérozygotes du pour le gène de reelin ont le défaut neuroanatomical évident très petit mais ceux qu'elles font ressembler aux changements du cerveau schizophrène du humain .

Histoire

Les souris de mutant fournissent la perspicacité dans les mécanismes moléculaires fondamentaux du développement du CNS . Ces mutations spontanées ont été identifiées la première fois par des scientifiques intéressés au comportement de moteur, et il a prouvé relativement facile d'interviewer des compagnons de civière pour les souris qui ont montré des difficultés déplaçant autour le camp. Un certain nombre de telles souris ont été trouvées et des noms descriptifs donnés tels que le dévideur, le tisserand, le lurcher, nerveux, et staggerer.

Le " ; " du dévideur ; la souris a été décrite la première fois dans l'édition du 1951 du journal de de la génétique par le fauconnier de Douglas Scott de . les années 70 ont apporté la découverte de l'inversion cellulaire de couches dans le neocortex de souris, qui a attiré plus d'attention à la mutation de dévideur.

Dans le 1995 , le gène et la protéine de RELN ont été découverts au chromosome 7q22 par Gabriella D'Arcangelo et collègues. Presque immédiatement, les scientifiques japonais à la Faculté de Médecine de Kochi de avaient avec succès créé l'anticorps monoclonal du premier pour le reelin, appelé le CR-50. Ils ont noté que CR-50 a réagi spécifiquement avec les neurones de Cajal-Retzius de , dont le rôle fonctionnel était inconnu jusqu'à puis.

La voie descendant de Reelin a été clarifiée using d'autres souris de mutant, y compris le Yotari et le brouilleur . Ces souris ont des phénotypes semblables à celui du dévideur mais n'ont aucune mutation dans le reelin. On l'a alors démontré que le de souris a désactivé le gène de l'homologue 1 ( Dab1 ), qui code un homologue du handicapé par drosophile, est le gène responsable des phénotypes de ces souris de mutant, et la protéine Dab1 était absente (yotari) ou seulement à peine (brouilleur) discernable dans ces mutants. La rupture visée de Dab1 a également causé un phénotype semblable à celui du dévideur.

Sécrétion et localisation de reelin

Les études prouvent que Reelin est absent des vésicules synaptiques et est sécrété par l'intermédiaire de la voie sécrétrice constitutive , étant stocké dans des vésicules sécrétrices de Golgi . Le taux de rejets de Reelin n'est pas réglé par la dépolarisation , mais dépend strictement de son taux de synthèse. Ce rapport est semblable à cela rapporté pour la sécrétion d'autres protéines de la contre-mesure électronique .

Dans le cortex et le hippocampe, le reelin est sécrété par des cellules des cellules Cajal de Cajal-Retzius de , et des cellules de Retzius pendant le cerveau development.< ! --

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--> dans le cervelet, Reelin est exprimé d'abord en couche externe des cellules de granule de (EGL) avant la migration de cellules de granule à la couche interne de cellules de granule (IGL) < ! --

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--> en cerveau adulte, Reelin est exprimé par GABA - ergic Interneurons du cortex et du neurons.< cérébelleux glutamatergic ! --

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--> parmi des interneurons de GABAergic, Reelin semble être détectée principalement dans ceux l'expression du Calretinin et du Calbindin , comme par bitufted , horisontal, et cellules de Martinotti de mais pas Parvalbumin - exprimant des cellules, comme le lustre ou les neurones de panier < ! --

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--> en dehors du cerveau, reelin est trouvé en sang mammifère adulte, foie , intermedia pituitaire de pairs de , et cellules chromaffines de adrénal < ! --

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--> dans le foie, reelin est localisé en cellules radiées hépatiques < ! --

--> son expression va vers le haut de quand le foie est endommagé, et revient à la normale suivant son repair.< ! --

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Structure

Reelin est une glycoprotéine extracellulaire sécrétée de la matrice composée de 3461 acides aminés avec une masse moléculaire relative du kDa de 388 .

La molécule de Reelin commence par des acides aminés d'un peptide signal 27 de longueur, suivie d'une similitude de roulement de région au F-spondin , marqué comme " ; SP" ; sur l'arrangement, et par une région unique au reelin, marqué comme " ; H" ;. Viennent après les 8 répétitions de 300-350 acides aminés. Celles-ci s'appellent les répétitions de reelin de et ont un motif du EGF à leur centre, divisant chaque répétition en deux subrepeats, A et B . En dépit de cette interruption, les deux subdomains établissent le contact direct, ayant pour résultat un structure.< global compact ! --

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Le bout vient une région fortement fondamentale et courte de C-borne (CTR, " marqué ; +" ;) avec une longueur de 32 acides aminés. Cette région est extrêmement conservatrice, étant 100% identique dans tous les mammifères étudiés. On l'a pensé que le CTR est nécessaire pour la sécrétion de reelin, parce que la mutation du dévideur d'Orléans, qui manque d'une partie de la 8ème répétition et du CTR entier, ne peut pas sécréter la protéine misshaped, menant à sa concentration en cytoplasme. Cependant, une étude récente a prouvé que le CTR n'est pas essentiel pour la sécrétion, qui est alors gêné le plus probablement reelin est coupée le long d'un du repeats.< ! --

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Reelin est le fendu in vivo à deux emplacements situés après que les domaines 2 et 6 - approximativement entre les répétitions 2 et 3 et entre les répétitions 6 et 7, ayant pour résultat la production de trois fragments.< ! --

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--> ceci qui se dédouble ne diminue pas l'activité de la protéine, en tant que constructions faites du grippage central prévu de fragments (répétitions 3-6) aux récepteurs de lipoprotéine, à la phosphorylation du déclenchement Dab1 et aux fonctions imitatrices du reelin pendant le plat cortical development.< de ! --

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Fonction et mécanisme d'action

En cours de développement neural , Reelin agit sur émigrer les précurseurs neuronaux et la cellule correcte de commandes plaçant en cortex et d'autres structures de cerveau. Le rôle proposé est un d'un signal de dissociation pour les groupes neuronaux, leur permettant de séparer et aller de la chaîne-migration tangentielle à l'individu radial migration.< ! --

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--> la dissociation détache des neurones de migration des cellules de Glial qui agissent en tant que leurs guides, les convertissant en différentes cellules qui peuvent seul heurter dehors pour trouver leur position finale.

Dans le cerveau adulte, Reelin joue un rôle important en modulant la densité dendritique d'expression d'épine de neurone pyramidal cortical, l'embranchement des dendrites et l'expression de la potentialisation à long terme .

Mécanisme d'action

Reelin agit sur deux récepteurs :
VLDLR (récepteur de lipoprotéine de très-bas-densité) et
ApoER2 (récepteur d'apolipoprotein E 2), ce qui sont des membres de la famille de gènes de récepteur de lipoprotéine de faible densité .

Le intracellulaire DAB1 d'adapteur lie au VLDLR et à l'ApoER2 par un motif de NPxY et est impliqué par transmission des signaux de Reelin par ces récepteurs de lipoprotéine.

La proposition que le proto Cadherin CNR1 se comporte comme receptor< de Reelin ! --

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Les molécules de Reelin ont été shown< ! --

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--> pour former un grand complexe de protéine, un bisulfure-a lié le Homodimer de . Si le homodimer ne forme pas, la phosphorylation efficace de tyrosine de DAB1 échoue également.

le renforcement Reelin-dépendant de la potentialisation à long terme est provoqué par interaction du ApoER2 avec le récepteur du NMDA. Cette interaction se produit quand ApoER2 a une région codée par l'exon 19. Le gène ApoER2 est alternativement épissé, avec la variante contenante de l'exon 19 plus activement produite au cours des périodes d'activity.< ! --

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Rôle en pathologie de cerveau

Lissencephaly

Des ruptures du gène de RELN condsidered pour être la cause de la forme rare du Lissencephaly avec le hypoplasia cérébelleux appelé le syndrome de Normand-Roberts de . < ! --

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--> les mutations perturbent le épissant du cDNA de RELN, ayant pour résultat de basses ou indétectables quantités de protéine de reelin. Le phénotype dans ces patients a été caractérisé par le Hypotonia , l'ataxie , et le retard développemental, avec le manque de séance non soutenue et le retardement mental profond avec peu ou pas de développement de langue. Les saisies et le congénital Lymphedema étaient également présents.

Schizophrénie

L'expression réduite du reelin et ses niveaux du ADN messagère dans les cerveaux des victimes de la schizophrénie avaient été rapportés dans 1998< ! --

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--> et 2000< ! --

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--> et indépendamment confirmé dans les études post mortem du samples< de hippocampe ! --

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--> et dans le cortex studies.< ! --

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--> la réduction peut atteindre jusqu'à 50% dans quelques régions de cerveau et est ajoutée à l'expression réduite de l'enzyme du GAD-67 , < ! --

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--> qui catalyse la transition du glutamate au GABA . Les niveaux de sang du reelin et de son Isoforms sont également changés dans la schizophrénie, avec d'autres désordres d'humeur, selon un study.< ! --

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--> l'expression préfrontale réduite du reelin ADN messagère dans la schizophrénie s'est avérée le plus statistiquement la perturbation appropriée trouvée dans l'étude multicentre entreprise dans 14 laboratoires séparés en 2001 par le Neuropathology Consortium.< de Stanley Foundation ! --

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On propose le hypermethylation épigénétique du de l'ADN dans des patients de schizophrénie comme cause de la réduction, < ! --

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--> selon la connaissance que l'administration de la méthionine aux patients schizophrènes a comme conséquence une exacerbation profonde des symptômes de schizophrénie en soixante à soixante-dix pour cent de patients, un fait a découvert dans le 1960's.< ! --

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--> l'étude post mortem d'A comparant le DNMT1 et l'expression de Reelin ADN messagère dans des couches corticales I et V des patients schizophrènes et des commandes normales a démontré que dans la couche V DNMT1 et niveaux de Reelin étaient normaux, alors que dans la couche I DNMT1 était plus haut triple, menant probablement à la diminution double de l'expression de Reelin. < ! --

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--> les inhibiteurs de la méthylation et les inhibiteurs du deacetylase d'histone de , tels que l'acide de Valproic de , augmentent des niveaux du reelin ADN messagère, < ! --

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--> tandis que downregulates de traitement de L-méthionine l'expression phénotypique du reelin. < ! --

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La souris hétérozygote de dévideur du , qui est le haploinsufficient pour le gène de dévideur, partage plusieurs anomalies neurochimiques et comportementales avec la schizophrénie et le disorder< bipolaire ! --

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-->, mais considéré en tant que non approprié pour l'usage comme modèle génétique de souris de schizophrenia.< ! --

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Désordre bipolaire

Diminuer dans l'expression de RELN est typique du désordre bipolaire avec la psychose, mais n'est pas caractéristique des patients présentant la dépression principale sans psychose. Deux ou trois études ne pouvaient pas reproduire des résultats de tringlerie, cependant.

Épilepsie de lobe temporel

L'expression diminuée de reelin dans les échantillons de tissu hippocampal provenant des patients présentant l'épilepsie de lobe temporel s'est avérée pour être directement corrélée jusqu'au degré de la dispersion des cellules de granule de , un dispositif important du disease.< ! --

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--> selon une étude, les saisies prolongées dans un modèle de rat de l'épilepsie de lobe temporel mesial ont mené à la perte d'interneurons de reelin-expression et à l'intégration de migration et anormale à chaînes ectopique suivante des cellules dentelées nouveau-nées de granule. Sans reelin, les neuroblastes de chaîne-migration n'ont pas détaché properly.< ! --

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Maladie d'Alzheimer

Selon une étude, des modèles de Glycosylation d'expression de reelin et de sont changés dans la maladie d'Alzheimer . Dans le cortex des patients, les niveaux de reelin étaient 40% plus fortement comparés aux commandes, mais les niveaux cérébelleux de la protéine demeurent normaux dans les mêmes patients. Ceci trouvant des corrélations avec une étude plus tôt montrant la présence de Reelin s'est associé aux plaques amyloïdes dans un modèle transgénique de souris d'ANNONCE.

Lecture recommandée de

Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM. (2006) Progrès récent en comprenant le rôle de Reelin dans la migration neuronale radiale, avec l'emphase spécifique sur le gyrus dentelé. PMID 16519655 (texte intégral libre)

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