Ras

Dans la biologie moléculaire , le Ras de est le nom d'une protéine , le gène qui la code, et la famille et le superfamily des protéines auxquelles il appartient. Le superfamily de Ras du petit GTPases inclut le Ras, le Rho , Arf , Rab , et le a couru des familles de .

Histoire

Le gène de Ras était le premier Oncogene humain découvert par le Robert A. Weinberg du MIT dans le début des années 80 d'une variété de cellule de cancer de réservoir souple.

Fonctions

Les protéines dans la famille de Ras sont les commutateurs moléculaires très importants pour une large variété des voies de signal de qui commandent des processus tels que l'intégrité, la prolifération, l'adhérence de cellules, le Apoptosis , et la migration cytosquelettiques de cellules.

Ras et protéines ras-connexes sont souvent déréglés dans les cancers, menant à la métastase accrue d'invasion et de , et l'apoptosis diminué.

RAS active un certain nombre de voies mais particulièrement importantes semblent être les protéines kinases mitogène-activées (MAP) par , qu'elles-mêmes transmettre les signaux en aval à d'autres protéines kinases et protéines de normalisation de gène.

Formes activées et inactivées

RAS est une protéine (spécifiquement un petit GTPase ) du G : une hydrolase de normalisation du GTP cette fait un cycle entre le &ndash de deux conformations ; une forme, respectivement un RAS-GTP et un RAS-GDP activés ou inactivés.

C'est activé par par les facteurs (GEFs, par exemple CDC25 , SOS1 et SOS2 , SDC25 d'échange de guanine de en levure ), qui sont eux-mêmes ont activé par les signaux mitogènes et par la rétroaction de Ras elle-même. GEF intensifie habituellement le taux de dissociation du &ndash de nucléotide ; tout en ne changeant pas le &ndash de taux d'association (effectivement plus bas l'affinité du nucléotide) ; promotion de ce fait de son échange. La concentration cellulaire de GTP est beaucoup plus haute que celle du PIB ainsi l'échange est habituellement PIB contre GTP.

C'est inactivé par par les protéines de GTPase-déclenchement (lacunes, plus souvent citées étant RasGAP ), qui de augmentent le taux d'hydrolyse de GTP, renvoyant RAS au son PIB-bondissent la forme, libérant simultanément un phosphate inorganique .

Attachements

Ras est fixé à la membrane de cellules de par le Prenylation , et dans la santé est une composante clé dans beaucoup de voies qui couplent des récepteurs de facteur de croissance aux effecteur mitogènes du descendant impliqués dans la prolifération ou la différentiation de cellules. La boîte de CaaX de de C-borne de Ras obtient d'abord farnesylated à son résidu de Cys dans le cytosol et alors insérée dans la membrane du bonnet d'Endoplasmatic de . Le Tripeptid (aaX) est alors fendu des C-terminus par un endoprotease spécifique de prenyl-protéine spécifique, les nouveaux C-terminus est méthylés par un Methyltransferase . Le Ras ainsi traité est maintenant transporté au Plasmamembrane . La plupart des formes de Ras sont maintenant palmityolated encore, alors que K-Ras avec son long franchement - le bout droit chargé agit l'un sur l'autre electrostaticly avec la membrane.

Ras dans le cancer

Les mutations dans la famille de Ras des Proto-oncogenes (comportant H-Ras, N-Ras et K-Ras) sont très communes, étant trouvé dans 20% à 30% de toutes les tumeurs humaines.

Activation inadéquate du gène

L'activation inadéquate du gène a été montrée pour jouer un rôle principal dans la transduction de signal, la prolifération et la transformation maligne.

Les mutations dans un certain nombre de différents gènes aussi bien que RAS elle-même peuvent avoir cet effet. Les Oncogenes tel que p210BCR-ABL ou l'erbB de récepteur de croissance sont d'amont de Ras, ainsi s'ils sont constitutivement activés leurs signaux transduce par Ras.

Le NF1 du gène suppresseur de tumeur code un &ndash de Ras-GAP ; sa mutation dans la neurofibromatose signifiera que Ras est moins pour être inactivé. Ras peut également être amplifié, bien que ceci se produise seulement de temps en temps dans les tumeurs.

En conclusion, des oncogenes de Ras peuvent être activés par des mutations ponctuelles de sorte que sa réaction de GTPase puisse plus n'être stimulée par le &ndash de GAP ; ceci augmente la demi vie des mutants actifs de Ras-GTP.

Ras constitutivement actif

Le Ras constitutivement actif ( Ras^D ) est un qui contient les mutations qui empêchent l'hydrolyse de GTP, de ce fait fermant à clef Ras dans de manière permanente un état de "ON".

Les mutations les plus communes sont trouvées au résidu G12 dans la P-boucle et au résidu catalytique Q61.

la glycine à la mutation de valine au résidu de 12 rend le domaine de GTPase de Ras peu sensible à l'activation par GAP et collée ainsi dans le " ; sur le state" ;. Ras exige GAP pour l'inactivation car c'est un catalyseur relativement pauvre seule, par opposition à d'autres protéines G-domaine-contenantes telles que l'alpha sous-unité de protéines heterotrimeric de G.
le résidu de

61 est responsable de stabiliser l'état de transition pour l'hydrolyse de GTP. Puisque la catalyse d'enzymes en général est réalisée en abaissant la barrière d'énergie entre le substrat et le produit, la mutation de Q61 ramène nécessairement le taux d'hydrolyse intrinsèque de Ras GTP aux niveaux physiologique sans signification.

Voir également le " ; negative" dominant ; mutants tels que S17N et D119N.

Protéines humaines contenant le domaine de Ras

ARHE ; ARHGAP5 ; CDC42 ; DIRAS1 ; DIRAS2 ; DIRAS3 ; ÈRES ; GEMME ; GRLF1 ; HRAS ; KRAS ; LOC393004 ; MRAS ; NKIRAS1 ; NRAS ; RAB10 ; RAB11A ; RAB11B ; RAB12 ; RAB13 ; RAB14 ; RAB15 ; RAB17 ; RAB18 ; RAB19 ; RAB1A ; RAB1B ; RAB2 ; RAB20 ; RAB21 ; RAB22A ; RAB23 ; RAB24 ; RAB25 ; RAB26 ; RAB27A ; RAB27B ; RAB28 ; RAB2B ; RAB30 ; RAB31 ; RAB32 ; RAB33A ; RAB33B ; RAB34 ; RAB35 ; RAB36 ; RAB37 ; RAB38 ; RAB39 ; RAB39B ; RAB3A ; RAB3B ; RAB3C ; RAB3D ; RAB40A ; RAB40AL ; RAB40B ; RAB40C ; RAB41 ; RAB42 ; RAB43 ; RAB4A ; RAB4B ; RAB5A ; RAB5B ; RAB5C ; RAB6A ; RAB6B ; RAB6C ; RAB7A ; RAB7B ; RAB7L1 ; RAB8A ; RAB8B ; RAB9 ; RAB9B ; RABL2A ; RABL2B ; RABL4 ; RAC1 ; RAC2 ; RAC3 ; RALA ; RALB ; Le A COURU ; RANP1 ; RAP1A ; RAP1B ; RAP2A ; RAP2B ; RAP2C ; RASD1 ; RASD2 ; RASEF ; RASL11A ; RASL12 ; RBJ ; REM1 ; REM2 ; RERG ; RHEB ; RHEBL1 ; RHOA ; RHOB ; RHOBTB1 ; RHOBTB2 ; RHOC ; RHOD ; RHOF ; RHOG ; RHOH ; RHOJ ; RHOQ ; RHOU ; RHOV ; RIT1 ; RIT2 ; RND1 ; RND2 ; RND3 ; RRAD ; RRAS ; RRAS2 ; TC4 ;

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