Paracétamol

Noter que la synthèse du paracétamol manque d'une difficulté très significative inhérente à presque toutes les synthèses de drogue : Le manque de moyens de stereocenters là n'est aucun besoin de concevoir une synthèse stéréo-sélective. Des synthèses plus efficaces et plus industrielles sont également disponibles.

Formes disponibles

Dans quelques formulations, le paracétamol est combiné avec de la codéine de l'Opioid , parfois désignée sous le nom du Co-codamol (INTERDICTION ). Aux Etats-Unis et au Canada, ceci est lancé sur le marché sous le nom de Tylenol #1/2/3/4, qui contiennent approximativement 1/8  ; grain , approximativement 1/4  de ; grain , approximativement 1/2  de ; grain , et approximativement 1  ; grain de la codéine , respectivement. Un grain des USA est 64.78971  ; milligrammes - ceci est habituellement arrondi dans la fabrication vers le bas à un multiple de 5  ; magnésium (de sorte qu'un #3 contienne mg 30, et un #4 contient mg 60, alors qu'a # 1er mai soient mg 8 mg ou 10 selon le fabricant. Aux États-Unis, cette combinaison est disponible seulement par prescription, alors que la préparation de bas-force est au comptant au Canada, et, dans d'autres pays, d'autres forces peuvent être disponibles au-dessus du compteur. Il y a des médicaments génériques aussi bien. Au R-U et dans beaucoup d'autres pays, cette combinaison est lancée sur le marché sous les noms du CD et du Panadeine de Tylex. D'autres noms incluent Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Paralen, Pediapirin, Perfalgan, et Solpadeine. Le paracétamol est également combiné avec d'autres opioids tels que le Dihydrocodeine , désigné sous le nom du Co-dydramol (INTERDICTION ), le Oxycodone ou le Hydrocodone , lancé sur le marché aux États-Unis comme Percocet et Vicodin , respectivement. Une autre combinaison analgésique très utilisée généralement inclut le paracétamol en combination avec le napsylate de propoxyphène de , vendu sous le Darvocet de nom de marque. Une combinaison de paracétamol, de codéine, et du succinate calmant de doxylamine de est lancée sur le marché comme Syndol ou Mersyndol.

Le paracétamol est utilisé généralement dans des préparations de multi-ingrédient pour le mal de tête de la migraine , typiquement comprenant le Butalbital et le paracétamol avec ou sans la caféine , et contenir parfois la codéine.

Il est généralement administré sous le comprimé , la suspension liquide, le suppositoire , le intraveineux, ou la forme intramusculaire du . La dose adulte commune est 500  ; magnésium à 1000  ; magnésium. La dose quotidienne recommandée de maximum, pour des adultes, est 4  ; grammes. Dans les doses recommandées, le paracétamol est sûr pour des enfants et des enfants en bas âge, aussi bien que pour des adultes.

Mécanisme d'action

La famille de COX des enzymes sont responsable du métabolisme de l'acide arachidonique à la prostaglandine H₂ , une molécule instable, qui est, alternativement, convertie en nombreux d'autres composés pro-inflammatoires. Anti-inflammatoires classiques, tels que le bloc de NSAIDs cette étape. L'activité de l'enzyme de COX se fonde sur son devoir sous la forme oxydée être spécifique, la tyrosine 385 doit être oxydée à un radical. On lui a montré que le paracétamol réduit la forme oxydée de l'enzyme de COX, l'empêchant de former les produits chimiques pro-inflammatoires.

Davantage de recherche a prouvé que le paracétamol module également le système endogène du cannabinoid . Le paracétamol est métabolisé au AM404 , un composé avec plusieurs actions ; le plus important, il empêche le reuptake des cannabinoids endogènes et active le TRPV1 de nociceptor. L'une ou l'autre de ces deux actions a été montrée seuls pour réduire la douleur, et tous les deux sont un mécanisme possible pour le paracétamol, bien qu'on l'ait démontré que, après avoir bloqué des récepteurs de cannabinoid et avoir par conséquent rendu n'importe quelle action du reuptake de cannabinoid non pertinente, le paracétamol n'a plus n'importe quel effet analgésique, suggérant que son action de douleur-soulagement soit en effet atténuée par le système endogène de cannabinoid.

Une théorie qui a tenu un certain balancement, mais en grande partie a été maintenant jetée, est que le paracétamol empêche l'isoform COX-3 de la famille de cyclooxygenase des enzymes. Cette enzyme, une fois exprimée en chiens, partage une similitude forte aux autres enzymes de COX, produit les produits chimiques pro-inflammatoires, et est sélectivement empêchée par le paracétamol. Cependant, chez l'homme et des souris, l'enzyme COX-3 est sans action inflammatoire, et n'est pas modulée par le paracétamol. Il y a beaucoup de polymorphisme dans le gène P450, et des polymorphismes génétiques dans le CYP2D6 ont été étudiés intensivement. La population peut être divisé en " de ; étendu, " ; " ; ultra-rapide, " ; et " ; " pauvre des metabolizers ; selon leurs niveaux de l'expression CYP2D6. CYP2D 6 mai contribuent également à la formation de NAPQI, quoiqu'à un moindre degré que d'autres isozymes P450, et son activité peut contribuer à la toxicité de paracétamol, en particulier, dans des metabolizers étendus et ultra-rapides et quand le paracétamol est pris aux doses très grandes.

Le métabolisme du paracétamol est un excellent exemple de Toxication , parce que le métabolite NAPQI est principalement responsable de la toxicité plutôt que le paracétamol lui-même.

Le surdosage de paracétamol a comme conséquence plus appelle aux centres antipoison aux USA que le surdosage de n'importe quelle autre substance pharmacologique, expliquant plus de 100.000 visites de chambre de secours, 2.600 hospitalisations, et les 458 décès dues à l'échec de foie aigu par an. Une étude récente des cas de l'échec de foie aigu entre novembre 2000 et octobre 2004 par le centres pour le contrôle et la prévention des maladies (US) de a constaté que le paracétamol était la cause de 41% de tous les cas dans les adultes, et 25% de cas chez les enfants.

Aux doses habituelles, le métabolite toxique NAPQI est rapidement détoxifié en combinant irréversiblement avec les groupes sulfhydryliques du glutathion ou de l'administration d'un composé sulfhydrylique tel que la N-acétylcystéine , pour produire un conjugé non-toxique qui est par la suite excrété par les reins bien que les études récentes prouvent que la N-acétylcystéine est un antidote plus efficace au surdosage de paracétamol.

Comparaison avec NSAIDs

Efficacité

Effets nuisibles

Le paracétamol est sûr dans la grossesse, et n'affecte pas la fermeture de l'arteriosus foetal de Ductus de car bidon de NSAIDs. À la différence d'aspirin, il est sûr chez les enfants, car le paracétamol n'est pas associé à un risque du syndrome de Reye de chez les enfants avec des maladies virales.

Comme NSAIDs et à la différence des analgésiques de l'Opioid , le paracétamol ne s'est pas avéré pour causer l'euphorisme ou pour changer l'humeur de quelque façon. Le paracétamol et le NSAIDs ont l'avantage de soutenir un à faible risque du penchant , la dépendance , la tolérance de de , et le retrait , mais, à la différence des médicaments d'opioid, peut endommager le foie ; cependant, c'est, généralement tenu compte une fois comparé au danger du penchant.

Le paracétamol, en particulier en combination avec les Opioids faibles est que NSAIDs pour causer le mal de tête (mal de tête de rebond de d'abus de médicament), bien que moins de risque que le Ergotamine ou le Triptans utilisé pour les migraines

Toxicité

Au R-U, des ventes du paracétamol au comptant sont limitées aux paquets de 32 comprimés dans les pharmacies, et à 16 comprimés en sorties de non-pharmacie. Jusqu'à 100 comprimés peuvent être vendus dans une transaction simple. En Irlande, les limites sont 24 et 12 comprimés, respectivement. En Australie, les comprimés de paracétamol sont disponibles aux supermarchés dans petit-emballent des tailles, tandis que, avec les formulations des enfants, le paquet classe plus considérablement que 48 comprimés et suppositoires sont limités aux pharmacies.

Mécanisme

Le paracétamol est la plupart du temps converti en composés inactifs par l'intermédiaire du métabolisme de la phase II de par conjugaison avec du sulfate et le Glucuronide , avec une petite partie étant oxydée par l'intermédiaire du système d'enzymes du cytochrome P450 . Cytochromes P450 2E1 ( CYP2E1 ) et ( CYP3A4 ) paracétamol du converti 3A4 à un métabolite intermédiaire haut-réactif, imine de N-acétyle-p-benzo-quinone ( NAPQI ).

Dans des conditions normales, NAPQI est détoxifié par conjugaison avec le glutathion . Dans les cas de la toxicité de paracétamol, les voies de sulfate et de glucuronide deviennent saturées, et plus de paracétamol est manoeuvré au système du cytochrome P450 pour produire NAPQI. En conséquence, les approvisionnements hepatocellular en glutathion deviennent épuisés et NAPQI est libre pour réagir avec les molécules cellulaires de membrane, ayant pour résultat des dommages répandus et la mort du Hepatocyte , menant à la nécrose hépatique aiguë. Chez les études des animaux, le glutathion hépatique doit être épuisé plus moins de 70% de niveaux normaux avant que le hepatotoxicity se produise.

Dose toxique

Chez les enfants, doses aiguës au-dessus de 200  ; mg/kg a pu potentiellement causer la toxicité. Ce seuil plus élevé est en grande partie dû à plus grande à taille de corps relative de reins et de foies chez les enfants contre des adultes, et par conséquent une plus grande tolérance de surdosage de paracétamol que des adultes. Le surdosage aigu de paracétamol chez les enfants cause rarement la maladie ou la mort avec les doses chroniques et supratherapeutic étant la cause principale de la toxicité chez les enfants.

Dans une dose normale de 1 gramme d'acetaminophen quatre fois un jour, un tiers de patients peut avoir une augmentation de leurs examens fonctionnels hépatiques à trois fois la valeur normale. Cependant, il est peu clair si ceci mène à l'échec de foie .

Puisque le paracétamol est souvent inclus en combination avec d'autres drogues, il est important d'inclure toutes les sources de paracétamol en examinant la dose d'une personne pour assurer la toxicité. En plus de l'vente par lui-même, le paracétamol peut être inclus dans les formulations de divers analgésiques et remèdes de froid/grippe comme manière d'augmenter les propriétés de douleur-soulagement du médicament, et parfois en combination avec les Opioids tel que le Hydrocodone de décourager des personnes de l'employer récréationnellement ou de devenir adonné à l'opioid la substance. En fait, le péage humain de l'acetaminophen, en termes de surdosages mortels et toxicité chronique de foie aux trompeurs habituels du médicament de douleur, dépasse probablement de loin les dommages provoqués par les opioids eux-mêmes. nombre d'âge

Facteurs de risque

Le de jeûne est un facteur de risque, probablement en raison de l'épuisement des réservations hépatiques de glutathion.

Il est bien documenté que l'utilisation concomitante de l'isoniazide de l'inducteur CYP2E1 augmente le risque de hepatotoxicity, bien que si l'induction 2E1 soit liée au hepatotoxicity dans ce cas-ci soit peu clair. Utilisation concomitante d'autres drogues qui induisent enzymes de CYP telles que l'antiepileptics ( y compris Carbamazepine , Phenytoin , et barbiturates ont été également rapportés comme facteurs de risque.

Histoire naturelle

Généralement les dommages se produisent dans les hepatocytes pendant qu'ils métabolisent le paracétamol. Rarement, l'échec rénal aigu peut également se produire. Ceci est habituellement provoqué par le syndrome Hepatorenal ou le syndrome multiple de dysfonctionnement d'organe de . L'échec rénal aigu peut également être la manifestation clinique primaire de la toxicité. Dans ces cas, on lui a suggéré que le métabolite toxique soit produit plus dans les reins que dans le foie.

Le pronostic de la toxicité de paracétamol varie selon la dose et le traitement approprié. Dans certains cas, la nécrose hépatique massive mène à l'échec hépatique fulminant avec des complications du saignement, de la hypoglycémie , de l'échec rénal , de l'encéphalopathie hépatique , de l'oedème cérébral , du Sepsis , de l'échec multiple d'organe, et de la mort dans des jours. Dans beaucoup de cas, la nécrose hépatique peut organiser son cours, la fonction hépatique peut retourner, et le patient peut survivre avec la fonction de foie retournant à la normale en quelques semaines.

Diagnostic

Un abaque de drogue a été développé en 1975, qui a estimé le risque de toxicité basé sur la concentration en sérum du paracétamol à un nombre donné d'heures après l'ingestion. Pour déterminer le risque de hepatotoxicity potentiel, le niveau de paracétamol est tracé le long de l'abaque standard. Un niveau de paracétamol dessiné dans pendant quatre le premier heures après que l'ingestion peut sous-estimer la quantité dans le système parce que le paracétamol peut encore être en cours d'être absorbée de l'appareil gastro-intestinal. Le retard de l'aspiration initiale pour que le niveau de paracétamol explique ceci n'est pas recommandé, puisque l'histoire dans ces cas est souvent des pauvres et un niveau toxique est à tout moment une raison de donner l'antidote.

Traitement

Mesures initiales

Le de charbon actif adsorbe le paracétamol de , réduisant son absorption gastro-intestinale. L'administration du charbon actif pose également moins de risque de l'aspiration que le lavage gastrique. Précédent à cette méthode, il y avait d'hésitation pour donner le charbon actif dans le surdosage de paracétamol, en raison du souci qu'il peut également absorber l'acétylcystéine. Les études ont prouvé que pas plus de 39% d'une acétylcystéine orale est absorbé quand ils sont administrés ensemble. D'autres études ont prouvé que le charbon actif semble être salutaire aux résultats cliniques. Il s'avère que la plupart d'avantage de charbon actif est gagné s'il est donné dans un délai de deux heures d'ingestion. Cependant, l'administration du charbon actif plus tard que ceci peut être considérée dans les patients qui ont pu avoir retardé la vidange gastrique due aux drogues Co-ingérées ou après l'ingestion de soutenu ou retarder-libère des préparations de paracétamol. Le charbon actif devrait également être administré si les drogues Co-ingérées justifient la décontamination. Il y a des recommandations contradictoires concernant si changer le dosage de l'acétylcystéine orale après administration de charbon actif, et même si le dosage de l'acétylcystéine doit être changé du tout.

Acétylcystéine

Si le patient présente plus moins de huit heures après surdosage de paracétamol, alors l'acétylcystéine réduit de manière significative le risque de hepatotoxicity sérieux. Si le Conseil de l'Atlantique nord est mis sur pied plus de pendant 8 heures après l'ingestion, il y a un déclin pointu dans son efficacité parce que la cascade d'événements toxiques dans le foie a déjà commencé, et le risque d'augmentations hépatiques aiguës de nécrose et de mort nettement. Bien que l'acétylcystéine soit la plus efficace si donnée tôt, il ait toujours des effets bénéfiques si donné aussi en retard que 48 heures après l'ingestion. En pratique clinique, si le patient présente plus de huit heures après le surdosage de paracétamol, puis charbon actif n'est probablement pas utile, et l'acétylcystéine est commencée immédiatement. Dans des présentations plus tôt, le docteur peut donner le carbone dès que le patient arrivera, commencent à donner l'acétylcystéine, et attendent le niveau de paracétamol du laboratoire.

Dans la pratique en matière des Etats-Unis, le intraveineux (iv) et l'administration par voie orale sont considérés également efficaces. Cependant, IV est le seul itinéraire recommandé dans la pratique Australasian et britannique.

L'acétylcystéine orale est donnée comme a  ; la dose de charge 140mg/kg a suivi de 70  ; mg/kg toutes les quatre heures pour 17 doses supplémentaires. L'acétylcystéine orale peut être due mal toléré à son goût désagréable, à odeur, et à sa tendance de causer la nausée et le vomissement. Elle peut être diluée à une solution de 5%, de ses solutions lancées sur le marché de 10% ou de 20%, pour améliorer le goût. Là où l'acétylcystéine orale est exigée, la formulation d'inhalation de l'acétylcystéine (Mucomyst) est souvent donnée oralement. La formulation respiratoire peut également être diluée et stérilisée par filtration par un pharmacien d'hôpital pour IV l'usage ; cependant c'est une pratique rare. Si des doses de répétition de carbone sont indiquées en raison d'une autre drogue ingérée, alors des doses suivantes de carbone et d'acétylcystéine devraient être décalées toutes les deux heures.

L'acétylcystéine intraveineuse (Parvolex/Acetadote) est employée comme infusion intraveineuse continue plus de 20 heures (dose totale 300  ; mg/kg). L'administration recommandée implique l'infusion d'une dose de charge 150mg/kg plus de 15 minutes, suivie d'une infusion 50mg/kg plus de quatre heures ; le dernier 100  ; mg/kg sont infusés au cours des 16 heures demeurantes du protocole. L'acétylcystéine intraveineuse a l'avantage de raccourcir le séjour d'hôpital, le docteur croissant et la convenance de patient, et elle permet à l'administration du charbon actif de réduire l'absorption du paracétamol et de toutes les drogues Co-ingérées sans soucis concernant l'interférence avec de l'acétylcystéine orale.

Les études de laboratoire de ligne de base incluent la bilirubine , le AST , le alt , et le temps de prothrombine de (avec l'INR). Des études sont répétées au moins quotidiennement. Une fois qu'on l'a déterminé qu'un surdosage potentiel-toxique s'est produit, l'acétylcystéine est continuée pour le régime entier, même après que le niveau de paracétamol devient indétectable dans le sang. Si l'échec hépatique se développe, l'acétylcystéine devrait être continuée au delà des doses standard jusqu'à ce que la fonction hépatique s'améliore ou jusqu'au patient a une greffe de foie.

Pronostic

Empêchement

Effets sur des animaux

Chez les chiens, le paracétamol est un anti-inflammatoire utile avec un bon disque de sûreté, causant une incidence plus limitée d'ulcération gastrique que NSAIDs. Il devrait être administré seulement sur le conseil vétérinaire. Un produit de paracétamol-codéine (nom commercial Pardale-V) a autorisé pour l'usage chez les chiens est disponible sur la prescription vétérinaire au R-U.

Tous les cas de l'ingestion suspectée chez les chats ou le surdosage chez les chiens devraient être pris à un vétérinaire immédiatement pour la désintoxication. Les effets de la toxicité peuvent inclure des dommages de foie, l'anémie hémolytique , des dommages oxydants aux globules rouges et des tendances de saignement. Il n'y a aucun remède de maison, et la quantité d'échec de foie irréversible dépend de à quelle rapiditè l'intervention vétérinaire commence. Le traitement du surdosage de paracétamol par un vétérinaire peut comporter l'utilisation de la thérapie liquide de support, de l'acétylcystéine (nom commercial Mucomyst) de , de la méthionine , ou du S-adenosyl-L-methionine (mêmes) de ralentir le cimétidine (nom commercial Tagamet) de dommages et de de foie pour se protéger contre l'ulcération gastrique. Une fois que les dommages de foie se sont produits, ils ne peuvent pas être renversés.

Le paracétamol est mortel aux serpents, aussi, et a été employé dans les tentatives de commander le serpent (irregularis d'arbre de Brown de de Boiga de ) dans le Guam .

Voir également