MPTP

Le MPTP (1 - le méthylique 4 - pyridine phénylique de tetrahydro 1.6) est une neurotoxine qui cause des symptômes permanents du :maladie de Parkinson en tuant certains neurones dans le nigra de Substantia de du cerveau . Il est employé pour étudier la maladie chez les singes.

Tandis que MPTP lui-même n'a pas des effets de l'Opioid , on le lie au MPPP , à une drogue synthétique d'opioid avec des effets semblables à ceux de l'héroïne et à la morphine . MPTP peut être accidentellement produit pendant la fabrication illicite de MPPP, et c'est comment ses effets Parkinson-induisants ont été découverts la première fois.

Toxicité

L'injection de MPTP cause le début rapide du parkinsonisme , par conséquent les utilisateurs de MPPP souillés avec MPTP développeront ces symptômes.

MPTP lui-même n'est pas toxique, et car un composé liphophile du peut croiser la barrière hématoméningée . Une fois à l'intérieur du cerveau, MPTP est métabolisé dans le cation toxique 1 methyl-4-phenylpyridinium ( MPP+ ) de par le MAO-B d'enzymes des neurones dopamine-producteurs du de mises à mort des cellules de Glial MPP+ principalement dans une partie du cerveau appelé le nigra de Substantia de . MPP+ interfère le complexe I de la chaîne de transport d'électron , un composant du métabolisme mitochondrique du , qui mène à la mort de cellules et cause l'habillage des molécules toxiques libres des radicaux qui contribuent plus loin à la destruction de cellules.

MPTP a des capacités tout à fait sélectives de causer la mort neuronale en cellules dopaminergiques, apparemment par un processus de prise de haut-affinité dans des bornes de nerf normalement utilisées à la dopamine de reuptake après qu'il ait été déchargé dans la fissure synaptique . Le transporteur de dopamine de déplace MPP+ à l'intérieur de la cellule.

L'épuisement brut en résultant des neurones dopaminergiques a des implications graves sur la commande corticale du des mouvements complexes. La direction du mouvement complexe est basée du nigra de substantia au Putamen et au noyau Caudate qui transmettent par relais alors des signaux au reste du cerveau. Cette voie est commandée par l'intermédiaire de dopamine-using les neurones, que MPTP détruit sélectivement, résultant avec le temps dans le parkinsonisme.

MPTP cause le parkinsonisme dans les primats comprenant des humains. Les rongeurs sont beaucoup moins susceptibles. Les rats sont presque immunisés contre les effets nuisibles de MPTP. Les souris souffrent de la mort de cellules dans le nigra de substantia (au degré différent selon la contrainte des souris utilisées) mais ne montrent pas des symptômes parkinsoniens. On le croit que les niveaux plus bas de MAO B dans les capillaires du cerveau de rongeur peuvent être responsables de ceci.

Découverte dans les utilisateurs des drogues illicites

Le neurotoxicity de MPTP a été laissé entendre en 1976 après Barry Kidston, un étudiant de troisième cycle de chimie de 23 ans dans le le Maryland , MPPP synthétisé inexactement et a injecté le résultat. Il a été souillé avec MPTP, et dans les trois jours il a commencé à exhiber des symptômes de :maladie de Parkinson. L'institut national de de la santé mentale a trouvé des traces de MPTP et d'autres analogues du Meperidine dans son laboratoire. Ils ont examiné les substances sur des rats, mais en raison de la tolérance des rongeurs pour ce type de neurotoxine rien n'a été observé. Le parkinsonisme de Kidston a été avec succès traité avec de la Levo-dopa mais il est mort 18 mois plus tard d'un surdosage de la cocaïne . Lors de l'autopsie, la destruction des dopamine-neurones dans le nigra de substantia a été découverte.

En 1982, sept personnes dans le comté de Santa Clara de , la Californie ont été diagnostiquées avec le parkinsonisme après utilisation de MPPP souillé avec MPTP. William Langston de neurologue en collaboration avec NIH a dépisté MPTP comme cause, a recherché ses effets sur des primats, et pouvait par la suite traiter avec succès des symptômes de moteur de trois des sept patients avec les greffes neurales des cellules de tige foetales des foetus humains avortés en collaboration avec des neurologistes de l'hôpital d'université de Lund de dans le Suède . Cette expérience a été documentée dans un livre qu'il a écrit, le cas des fanatiques congelés (ISBN 0-679-42465-2), au sujet de sa recherche pour un traitement, qui plus tard a été décrit dans deux productions du NOVA par PBS .

Contribution de MPTP à la recherche sur le :maladie de Parkinson

et autres (1984) de Langston constaté que les injections de MPTP chez les singes-écureuils ont eu comme conséquence le parkinsonisme, symptômes dont a été plus tard réduit par la Levo-dopa , un précurseur pour la dopamine de neurotransmetteur, actuellement le drogue-de-choix dans le traitement de Parkinson. Les symptômes et les structures de cerveau de Parkinson MPTP-induit sont assez indistinguibles au point que MPTP peut être employé pour simuler la maladie afin d'étudier la physiologie et les traitements possibles de Parkinson dans le laboratoire. Les études de souris ont prouvé que la susceptibilité à MPTP augmente avec l'âge.

La connaissance de MPTP et de son utilisation en recréant sûrement le :maladie de Parkinson dans les modèles expérimentaux a inspiré des scientifiques étudier les possibilités de remplacer chirurgicalement la perte de neurone par les implants foetaux de tissu, la stimulation électrique subthalamic du et la recherche des cellules de tige , qui ont démontré l'initiale, des succès temporaires.

On l'a postulé que le :maladie de Parkinson peut être provoqué par des quantités minutieuses de MPP+ comme des composés de l'ingestion ou exogènement par l'exposition répétée et que ces substances sont trop petites pour être détectées sensiblement par des études épidémiologiques.

Dans 2000 des autre modèles animaux pour le :maladie de Parkinson a été trouvé. On lui a montré que le pesticide et la roténone de l'insecticide cause le parkinsonisme dans les rats en tuant les neurones dopaminergiques dans le nigra de substantia. Comme MPP+, la roténone interfère également le complexe I de la chaîne de transport d'électron .

Synthèse et utilisations

MPTP a été la première fois synthétisé comme analgésique en 1947 par le et autres de Ziering. Il peut être constitué en mélangeant le formaldéhyde , la méthylamine et l'alpha méthylstyrène . Il a été examiné comme traitement pour différentes conditions, mais les essais ont été arrêtés quand Parkinson-comme des symptômes ont été notés chez les singes. Dans un essai de la substance, deux de six sujets humains sont morts.
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