Insuline

L'insuline est une hormone animale dont la présence informe les cellules du du corps que l'animal est bien alimenté, faisant rentrer le glucose et le stocker le foie et des cellules du muscle sous forme de glycogène , et entraînant à les adipocytes rentrer les lipides de sang et les transformer en triglycérides en outre il a plusieurs autres effets anaboliques du dans tout le corps.

L'insuline est employée médicalement pour traiter quelques formes du diabète mellitus de . Les patients présentant le diabète mellitus de type 1 de dépendent de l'insuline externe (le plus généralement par voie sous-cutanée injecté par ) pour leur survie en raison de l'absence de l'hormone. Patients présentant le type de - 2 le diabète mellitus a la résistance d'insuline , la production relativement basse d'insuline, ou toutes les deux ; un certain type - 2 diabétiques ont besoin par la suite de l'insuline quand d'autres médicaments deviennent insuffisants dans les niveaux de contrôle de glucose de sang.

L'insuline est une hormone de peptide de composée de 51 résidus d'acide aminé de et a un poids moléculaire 5808 de DA . Elle est produite dans les îlots de de Langerhans dans le pancréas . Le nom vient de l'îlot latin de du pour le " ; island" ;.

La structure génétique de l'insuline varie marginalement entre les espèces de l'animal. L'insuline des sources animales diffère légèrement dans la force de normalisation de fonction (c., dans métabolisme d'hydrates de carbone ) chez l'homme en raison de ces variations. (Porc ) l'insuline porcine est particulièrement près de la version humaine du .

Découverte et caractérisation

En le 1869 Paul Langerhans , un étudiant en médecine dans le Berlin , étudiait la structure du pancréas (la glande gélatineuse de derrière l'estomac) sous un microscope quand il a identifié quelques blocs précédemment inaperçus de tissu dispersés dans toute la partie du pancréas. La fonction du " ; petits tas des cellules, " ; le postérieur connu sous le nom de les îlots de de Langerhans , était inconnu, mais le Edouard Laguesse plus tard a suggéré qu'elles pourraient produire les sécrétions qui jouent un rôle de normalisation dans la digestion. Fils de Paul Langerhans, Archibald, également aidé à comprendre ce rôle de normalisation.

En 1889, l'oscar Polir-Allemand de de médecin du Minkowski en collaboration avec le Joseph von Mering a enlevé le pancréas d'un chien sain pour examiner son rôle assumé dans la digestion. Plusieurs jours après que le pancréas du chien ait été enlevé, le garde animal de Minkowski ont noté un essaim des mouches alimentant sur l'urine du chien. À l'essai de l'urine ils ont constaté qu'il y avait sucre dans l'urine du chien, établissant pour la première fois un rapport entre le pancréas et le diabète. En 1901, une autre mesure de commandant a été prise par le Eugene Opie , quand il a clairement établi le lien entre les îlots de Langerhans et le diabète : Mellitus de diabète de … est provoqué par la destruction des îlots de Langerhans et se produit seulement quand ces corps sont en partie ou complètement sont détruits. avant que sien travail, le lien entre le pancréas et diabète ait été clair, mais pas le rôle spécifique des îlots.

Pendant les deux décennies suivantes, plusieurs tentatives ont été faites d'isoler celui que c'ait été les îlots produits comme traitement potentiel. En le 1906 George Ludwig Zuelzer était les chiens de traitement partiellement réussis avec l'extrait pancréatique mais ne pouvait pas continuer son travail. Entre 1911 et 1912, le E. Scott à l'Université de Chicago a employé les extraits pancréatiques aqueux et le remarquable une légère diminution de la glycosurie mais ne pouvait pas convaincre son directeur de la valeur de son travail ; il a été arrêté. Le Israël Kleiner a démontré les effets semblables à l'université de Rockefeller de en 1919, mais son travail a été interrompu par la Première Guerre Mondiale et il n'est pas revenu à elle. Le Nicolae Paulescu , un professeur de la physiologie à l'université de de la médecine et à la pharmacie à Bucarest était le premier pour isoler l'insuline, qu'il a appelée à ce moment-là pancrein, et a édité son travail en 1921 qui avait été effectué à Bucarest. L'utilisation de ses techniques a été brevetée dans le Roumanie , bien qu'aucune utilisation clinique n'ait résulté.

En octobre 1920, le Banting de Frederick de était la lecture une des papiers de Minkowski et conclue que c'est les sécrétions très digestives que Minkowski avait à l'origine étudiées qui décomposaient les sécrétions d'îlot, les rendant de ce fait impossibles à extraire avec succès. Il a pris une note qu'à se le ligaturent les conduits pancréatiques du chien. Maintenir les chiens vivants jusqu'aux îlots partants dégénérés d'acines. Essayer d'isoler la sécrétion interne de ces derniers et de soulager le glycosurea.

L'idée était que la sécrétion interne du pancréas, qui règle censément le sucre dans la circulation sanguine, pourrait tenir la clef sur le traitement du diabète.

Il a voyagé au Toronto, SUR pour rencontrer le J. Macleod , qui n'a pas été entièrement impressionné de son idée - ainsi de beaucoup avant qu'il ait essayé et ait échoué. Néanmoins, il a fourni le Banting un laboratoire à l'université de de Toronto , un aide ( Charles le meilleur d'étudiant en médecine), et 10 chiens, sont alors partis des vacances pendant l'été de 1921. poule Leur méthode attachait une ligature (corde) autour du conduit pancréatique, et, une fois examinées plusieurs semaines plus tard, les cellules digestives pancréatiques étaient mortes et absorbé par le système immunitaire, laissant des milliers d'îlots. Elles ont alors isolé un extrait de ces îlots, produisant ce qu'elles ont appelé l'isletin (ce que de nous savons maintenant comme insuline), et ont examiné cet extrait sur les chiens. Le Banting et pouvaient mieux alors maintenir un chien pancreatectomized vivant tout l'été poule parce que l'extrait a abaissé le niveau du sucre dans le sang.

Macleod a vu la valeur de la recherche sur son retour mais a exigé une réexécution pour prouver la méthode réellement travaillée. Plusieurs semaines plus tard il était clair que la deuxième course ait été également un succès, et il a aidé à éditer leurs résultats en privé dans le Toronto, SUR qui novembre. Cependant, ils ont eu besoin de six semaines pour extraire l'isletin, qui des retards considérables obligatoires. Le Banting a suggéré qu'ils essayent d'utiliser le pancréas foetal de veau, qui n'avait pas encore développé les glandes digestives ; il a été soulagé pour constater que cette méthode a fonctionné bien. Le problème d'approvisionnement étant résolu, le prochain effort principal était d'épurer l'extrait. En décembre 1921, Macleod a invité le James Collip du biochimiste < ! --" ; James Collip" ; n'est pas une expression descriptive et ne devrait pas donc être enfermée dans les virgules ; c'est un qualificateur--> aider avec cette tâche, et, dans un mois, l'équipe s'est sentie prête pour un essai clinique.

Le le 11 janvier , le 1922 , Leonard Thompson , un diabétique de 14 ans qui étendent la mort au Hôpital Général de Toronto de , a été donné la première injection de l'insuline. Cependant, l'extrait était si impur que Thompson ait souffert une réaction allergique grave, et d'autres injections ont été décommandées. Au cours des 12 jours suivants, Collip a fonctionné jour et nuit pour améliorer l'extrait de boeuf-pancréas, et une deuxième dose injectée sur la 23ème. C'était complètement réussi, non seulement en n'ayant pas des effets secondaires évidents, mais en éliminant complètement le signe de glycosurie du diabète.

Des enfants mourant du keto-acidosis diabétique ont été maintenus dans de grandes salles, souvent avec 50 patients ou plus dans une salle, la plupart du temps comateuse. Les membres de la famille s'affligeants étaient souvent de service, attendant (jusque-là, inévitable) la mort. Dans un d'un Banting plus dramatique des moments de la médecine, le meilleur et le Collip sont allés du lit au lit, injectant une salle entière avec le nouvel extrait épuré. Avant qu'ils aient atteint le dernier enfant de mort, les premiers se réveillaient de leur coma, aux exclamations joyeuses de leurs familles.

Cependant, le Banting et le meilleur n'ont jamais fonctionné bien avec Collip, concernant lui en tant que quelque chose d'un intrus, et Collip est parti du projet peu ensuite.

Au cours du printemps 1922, poule Le meilleur est parvenu à améliorer ses techniques au point où de grandes quantités d'insuline pourraient être extraites sur demande, mais la préparation est demeurée impure. Le Eli Lilly de société de drogue et Company avait offert l'aide peu de temps après les premières publications en 1921, et elles ont pris Lilly vers le haut sur l'offre en avril. En novembre, Lilly a fait une percée importante, et pouvait produire l'of< de grandes quantités ! --" ; très pure" ; est absurde. En fait, dans ces contextes il est signicatif comme mesure relative, même si l'anglais pauvre. --> une insuline plus pure. L'insuline a été offerte en vente sous peu ensuite.

Prix Nobel

Le comité de prix Nobel dans 1923 a crédité de l'extraction pratique de l'insuline une équipe à l'université de de Toronto et a attribué le prix Nobel à deux hommes ; Banting de Frederick de et J. Ils ont été attribués le prix Nobel de en physiologie ou la médecine dans le 1923 pour la découverte de l'insuline. Le Banting, offensant qui mieux n'a pas été mentionné, partagé son prix avec le meilleur, et Macleod a immédiatement partagé le sien avec Collip. Le brevet pour l'insuline a été vendu à l'université de de Toronto pour un dollar.

La structure primaire de l'insuline a été déterminée par le britannique Frederick Sanger de biologiste moléculaire. C'était la première protéine pour faire être son ordre déterminé. Il a été attribué le prix Nobel de du 1958 en chimie pour ce travail.

En 1969, après des décennies de travail, la rallonge coudée Hodgkin de Dorothy de a déterminé la conformation spatiale de la molécule, la structure tertiaire de soi-disant , au moyen d'études de la diffraction des rayons X . Elle avait été attribuée un prix Nobel de en chimie dans le 1964 pour le développement de la cristallographie .

Le Rosalyn Sussman Yalow a reçu le prix Nobel de du 1977 dans la médecine pour le développement de la radioimmunoanalyse pour l'insuline.

Structure et production

Dans des vertébrés, la similitude des insulines est très étroite. L'insuline bovine du diffère de l'humain dans seulement trois résidus de l'acide aminé , et de l'insuline porcine du dans un. Même l'insuline de quelques espèces des poissons est assez semblable à l'humain pour être efficace chez l'homme. Le C-peptide du proinsulin (discuté plus tard), cependant, est très divergent des espèces aux espèces.

Dans les mammifères, l'insuline est synthétisée dans le pancréas dans les bêtas cellules (β-cellules) de des îlots de de Langerhans . Un à trois millions d'îlots de forme de Langerhans (îlots pancréatiques) la pièce endocrinienne du du pancréas, qui est principalement une glande à sécrétion externe du . La partie endocrinienne explique seulement 2% de toute la masse du pancréas. Dans les îlots de Langerhans, les bêtas cellules constituent 60-80% de toutes les cellules.

En bêtas cellules, l'insuline est synthétisée de la molécule de précurseur de proinsulin par l'action des enzymes protéolytiques, connue sous le nom de convertases de prohormone (PC1 et PC2), aussi bien que le carboxypeptidase E d'exoprotease. Ces modifications de proinsulin éliminent la partie centrale de la molécule, ou le C-peptide , des fins terminales de c et de n du proinsulin. Les polypeptides restants (51 acides aminés au total), les chaînes de b et d'A, sont liés ensemble par des liaisons disulfide des liaisons disulfide . Embrouillant, l'ordre primaire du proinsulin entre dans le " d'ordre ; B-C-A" ; , depuis B et A des chaînes ont été identifiées sur la base de la masse, et le peptide de C a été découvert après les autres.

Actions au niveau cellulaire et métabolique

Les actions de l'insuline au niveau humain global de métabolisme incluent :
Commande de la prise cellulaire de certaines substances, le plus en évidence glucose dans le tissu adipeux de muscle et (environ ⅔ des cellules de corps).
Augmentation de la réplique d'ADN de et de la synthèse de protéine de par l'intermédiaire de la commande de la prise d'acide aminé.
Modification de l'activité des nombreuses enzymes (effet allostérique de ). Les actions de l'insuline sur des cellules incluent :
Synthèse accrue du glycogène - l'insuline force le stockage du glucose en cellules de foie (et muscle) sous forme de glycogène ; les niveaux abaissés de l'insuline font convertir le glycogène en glucose et l'excréter des cellules de foie dans le sang. C'est l'action clinique de l'insuline qui est directement utile en réduisant les niveaux élevés de glucose de sang comme en diabète.
Synthèse accrue de l'acide gras - l'insuline force les adipocytes pour rentrer les lipides de sang qui sont convertis en triglycérides ; le manque d'insuline cause l'inverse.
Plus grande estérification des acides gras - tissu adipeux de de forces pour faire des graisses (c., triglycérides) à partir des esters d'acide gras ; le manque d'insuline cause l'inverse.
diminué Proteinolysis - réduction de forces de dégradation de protéine ; le manque d'insuline augmente la dégradation de protéine.
Lipolyse diminuée - réduction de de forces de conversion des magasins de lipide d'adipocyte dans les acides gras de sang ; le manque d'insuline cause l'inverse.
Gluconéogenèse diminuée - production de de diminutions de glucose des substrats autre que du sucre, principalement dans le foie (se rappeler, la grande majorité d'insuline endogène arrivant au foie ne laisse jamais le foie) ; le manque d'insuline cause la production de glucose à partir des substrats assortis dans le foie et ailleurs.
Prise accrue d'acide aminé - cellules de forces pour absorber les acides aminés de circulation ; le manque d'insuline empêche l'absorption.
Prise accrue de potassium - cellules de forces pour absorber le potassium de sérum ; le manque d'insuline empêche l'absorption.
Tonalité de muscle artérielle - muscle artériel de mur de forces à détendre, flux de sang croissant, particulièrement dans les artères micro ; le manque d'insuline réduit l'écoulement en permettant à ces muscles de se contracter.

Action de normalisation sur le glucose de sang

En dépit de longs intervalles entre les repas ou la consommation occasionnelle des repas avec une charge substantielle de l'hydrate de carbone , les niveaux humains du glucose de sang demeurent normalement dans une marge remarquablement étroite. Dans la plupart des humains ceci varie environ de 70  ; mg/dl peut-être à 110  ; mg/dl (3.1  ; Mmol /litre) excepté peu de temps après la consommation quand le niveau de glucose de sang monte temporairement. Cet effet homéostatique du est le résultat de beaucoup de facteurs, dont le règlement d'hormone est le plus important.

C'est habituellement une surprise pour se rendre compte comment peu de glucose est maintenu réellement dans le sang et les liquides corporels. Le mécanisme de commande travaille sur des quantités très petites. Dans un mâle adulte en bonne santé de 75  ; kilogramme avec un volume du sang de 5 litres un niveau de glucose de sang de 100  ; mg/dl ou 5.5  ; le mmol/l correspond environ à 5  ; g (1/5 once) de glucose dans le sang et approximativement le 45  ; g (onces de 1 ½) dans toute l'eau (qui de corps de inclut évidemment plus que simplement le sang et sera habituellement environ 60% de tout le poids corporel chez les hommes). Une comparaison plus familière peut aider - 5 grammes de glucose est environ équivalent à un paquet commercial de sucre (de la manière prévue dans beaucoup de restaurants avec du café ou thé ).

Il y a deux types d'hormones métaboliques mutuellement antagoniques affectant des niveaux de glucose de sang :
hormones cataboliques (telles que glucagon , hormone de croissance , et catécholamines ), qui augmentent le glucose de sang
et une hormone anabolique (insuline), qui diminue le glucose de sang

Les mécanismes qui reconstituent glucose de sang satisfaisant nivelle après que la hypoglycémie doive être rapide et efficace, en raison des conséquences graves immédiates du glucose insuffisant (à l'extrème, le coma, le moins immédiatement dangereusement, la confusion ou l'unsteadiness, parmi beaucoup d'autres effets). C'est parce que, au moins à court terme, il est bien plus dangereux d'avoir trop peu de glucose dans le sang que trop. Dans les individus en bonne santé ces mécanismes sont en effet généralement efficaces, et la hypoglycémie symptomatique généralement est seulement trouvée dans les diabétiques employant l'insuline ou tout autre traitement pharmacologique. De tels épisodes hypoglycémiques varient considérablement entre les personnes et de temps en temps, dans la sévérité et le swiftness du début. Dans l'aide médicale des cas de message de sollicitation grave est essentielle, car les dommages (au cerveau et à d'autres tissus) et même la mort résulteront des niveaux suffisamment bas de glucose de sang.

Les bêtas cellules dans les îlots de Langerhans sont sensibles aux variations des niveaux de glucose de sang par le mécanisme suivant (voir la figure vers la droite) :
Le glucose de

écrit les bêtas cellules par le GLUT2 du transporteur de glucose de
Le glucose entre dans la glycolyse et le cycle respiratoire où des molécules de grande énergie multiples du triphosphate d'adénosine sont produites par oxydation
La personne à charge aux niveaux de triphosphate d'adénosine, et par conséquent aux niveaux de glucose de sang, les canaux Triphosphate d'adénosine-commandés de potassium de que (K+) se ferment et la membrane de cellules dépolarise
Sur la dépolarisation , la tension a commandé des canaux de calcium de que (Ca2+) s'ouvrent et le calcium coule dans les cellules
Un niveau accru de calcium cause l'activation de la phospholipase C , qui fend le bisphosphate phosphatidylique de l'inositol 4.5 de de phospholipide de membrane dans le triphosphate de l'inositol 1.5 de et le diacylglycerol .
Le triphosphate de l'inositol 1.5 (IP3) lie aux protéines réceptrices dans la membrane du bonnet endoplasmique (ER) de . Ceci permet le dégagement de Ca2+ de l'ER par l'intermédiaire des canaux à déchenchements périodiques par IP3, et élève plus loin la concentration en cellules du calcium.
Sensiblement plus grandes quantités de calcium dans le dégagement de causes de cellules de l'insuline précédemment synthétisée, qui a été stockée dans des vésicules sécrétrices du < ! -- NON CORRECT AU SUJET DE CREB * le niveau de calcium règle également l'expression du gène d'insuline par l'intermédiaire du ! calcium ! protéine obligatoire d'élément sensible ( CREB ). -->

C'est le mécanisme principal pour le dégagement de l'insuline et le règlement de la synthèse d'insuline. En outre une certains synthèse et dégagement d'insuline a lieu généralement à la prise d'ingestion de nourriture, pas simplement de glucose ou d'hydrate de carbone , et les bêtas cellules sont également légèrement influencées par le système nerveux autonome . Les mécanismes de signalisation commandant ceci ne sont pas entièrement compris.

D'autres substances connues pour stimuler le dégagement d'insuline incluent des acides aminés des protéines ingérées, acétylcholine, libérée des fins de nerf de vagus (système nerveux parasympathique ), du Cholecystokinin [ nécessaire de citation de '], libéré par les cellules d'Enteroendocrine de du mucosa intestinal et du peptide insulinotropic Glucose-dépendant (GIP) de . Trois acides aminés (alanine, glycine et arginine) agissent pareillement au glucose en changeant le bêta potentiel de la membrane des cellules. Dégagement d'insuline de déclenchements d'acétylcholine par la phospholipase C, alors que le bout agit par le mécanisme du cyclase d'adenylate de .

Le système nerveux sympathique (par l'intermédiaire d'agonistes α2-adrenergic tel que clonidine ) empêche le dégagement de l'insuline.

Quand le niveau de glucose descend à la valeur physiologique habituelle, le dégagement d'insuline des bêtas cellules ralentit ou s'arrête. Si le glucose de sang nivelle la baisse plus bas que ceci, particulièrement aux niveaux dangereusement bas, dégagement de dégagement hyperglycemic de forces des hormones (le plus en évidence glucagon d'îlot des alpha cellules de Langerhans) de glucose dans le sang des magasins cellulaires, principalement des stocks de cellules de foie de glycogène. En augmentant le glucose de sang, les hormones hyperglycemic corrigent la hypoglycémie représentant un danger pour la vie. Le dégagement de l'insuline est fortement empêché par la nopépinéphrine (noradrénaline) de de l'hormone d'effort , qui mène aux niveaux accrus de glucose de sang pendant l'effort.

Transduction de signal

Il y a les protéines spéciales de transporteur dans des membranes de cellules de par lesquelles le glucose du sang peut écrire une cellule. Ces transporteurs sont, indirectement, sous la commande d'insuline dans certains types de cellules de corps (par exemple, cellules de muscle). Les niveaux bas de l'insuline de circulation, ou son absence, empêcheront le glucose d'écrire ces cellules (par exemple, en diabète non traité de type 1). Cependant, généralement il y a une diminution de la sensibilité des cellules à l'insuline (par exemple, la sensibilité réduite d'insuline caractéristique de type - diabète 2), ayant pour résultat l'absorption diminuée de glucose. Dans l'un ou l'autre cas, il y a de « famine de cellules », perte de poids, parfois extrémité. Dans quelques cas, il y a un défaut dans le dégagement de l'insuline du pancréas. L'une ou l'autre manière, l'effet est, caractéristiquement, identique : niveaux elevated de glucose de sang.

L'activation des récepteurs d'insuline de mène aux mécanismes cellulaires internes qui affectent directement la prise de glucose en réglant le nombre et l'opération de molécules de protéine dans la membrane de cellules qui transportent le glucose dans la cellule. Les gènes qui spécifient les protéines qui composent le récepteur d'insuline dans des membranes de cellules pour avoir été identifiées et la structure de l'intérieur, de la section de membrane de cellules, et maintenant, finalement après plus qu'une décennie, la structure de supplémentaire-membrane du récepteur (les chercheurs australiens ont annoncé le travail 2Q 2006).

Deux types de tissus le plus fortement sont influencés par l'insuline, en ce qui concerne la stimulation de la prise de glucose : cellules de muscle (myocytes et adipocytes ( Adipocytes . Les anciens sont importants en raison de leur rôle central dans le mouvement, la respiration, la circulation, etc., et ce dernier parce qu'elles accumulent l'énergie excessive de nourriture de contre les futurs besoins. Ensemble, ils expliquent environ deux-tiers de toutes les cellules dans un corps humain typique.

Dégradation d'insuline

Une fois qu'une molécule d'insuline s'est accouplée sur le récepteur et a effectué son action, elle peut être libérée de nouveau dans l'environnement extracellulaire ou elle peut être dégradée par la cellule. La dégradation implique normalement le Endocytosis du complexe d'insuline-récepteur suivi de l'action de l'enzyme dégradante d'insuline de . La plupart des molécules d'insuline sont dégradées par des cellules du foie . On l'a estimé qu'une molécule typique d'insuline qui est produite de manière endogène par les bêtas cellules pancréatiques est finalement dégradée environ 71 minutes après son dégagement initial dans la circulation.

Hypoglycémie

Bien que d'autres cellules puissent employer d'autres carburants pendant un moment (le plus en évidence acides gras), les neurones dépendent du glucose comme source d'énergie dans l'humain non-affamé. Ils n'exigent pas de l'insuline d'absorber le glucose, à la différence du muscle et du tissu adipeux, et ils ont les stocks internes très petits de glycogène. Le glycogène stocké en cellules de foie (à la différence du glycogène stocké en cellules de muscle) peut être converti en glucose, et être déchargé dans le sang, quand le glucose de la digestion est bas ou absent, et l'épine dorsale du glycérol en triglycérides de que peut également être employé pour produire le glucose de sang.

Le manque suffisant de glucose et la pénurie de ces sources de glucose peuvent nettement se manifester dans le fonctionnement altéré du système nerveux central ; le vertige, les problèmes de la parole, et même la perte de conscience, peuvent se produire. Le bas glucose est connu comme hypoglycémie ou, dans les cas produisant l'inconscience, " ; coma" hypoglycémique ; (autrefois nommé " ; shock" d'insuline ; de l'agent causatif le plus commun). Les causes endogènes de l'excès d'insuline (telles qu'un Insulinoma ) sont très rares, et la majorité écrasante de cas de hypoglycémie induits parexcès sont provoquées par action humaine (par exemple, Iatrogenic, provoqué par la médecine) et sont habituellement accidentelles. Il y a eu quelques cas rapportés de meurtre, de tentative de meurtre, ou de suicide using des surdosages d'insuline, mais la plupart des chocs d'insuline semblent être dus aux erreurs dans le dosage de l'insuline (par exemple, 20 unités d'insuline au lieu de 2) ou autres facteurs imprévus (n'a pas mangé autant que prévu, ou exercé plus que prévu).

Les causes possibles de la hypoglycémie incluent :
Insuline externe (habituellement injectée par voie sous-cutanée).
Agents hypoglycémiques oraux (par exemple, sulfonylureas l'uns des, ou drogues semblables, qui augmentent le dégagement d'insuline de bêtas cellules en réponse à un niveau particulier de glucose de sang).
Ingestion des produits de remplacement de sucre de bas-hydrate de carbone (les études des animaux montrent que ceux-ci peuvent déclencher le dégagement d'insuline (quoiqu'en quantité beaucoup plus petite que le sucre) selon un rapport dans le découvrent le magazine de , l'août 2005, p18).

Les maladies et syndromes

Il y a plusieurs conditions en lesquelles la perturbation d'insuline est pathologique :
Diabète mellitus - limite générale de se rapportant à tous les états caractérisés par hyperglycémie.
Type 1 - destruction autoimmun-négociée de d'insuline produisant de bêtas cellules dans le pancréas ayant pour résultat l'insuffisance absolue d'insuline.
Type de - 2 - syndrome multifactoral avec l'influence combinée de la susceptibilité génétique et l'influence des facteurs environnementaux, être le plus connu obésité , âge de , et inactivité physique, ayant pour résultat la résistance d'insuline en cellules exigeant l'insuline pour l'absorption de glucose. Cette forme de diabète est fortement héritée.
D'autres types de tolérance altérée de glucose (voir l'article du diabète ).
Insulinoma ou hypoglycémie réactive .
Syndrome métabolique - une condition mal comprise a appelé la première fois le syndrome X par le Gerald Reaven , le syndrome de Reaven de après Reaven, le CHAOS en Australie (des signes qui semblent voyager ensemble), et parfois le Prediabetes . Il n'est actuellement pas clair si ces signes aient une cause simple et traitable, ou sont le résultat des changements de corps menant pour dactylographier - à 2 le diabète. Il est caractérisé par tension artérielle elevated, dyslipidemia (perturbations en formes de cholestérol de sang et d'autres lipides de sang), et circonférence accrue de taille (au moins dans les populations dans une grande partie du monde développé). La cause sousjacente de base peut être la résistance d'insuline du type - le diabète 2 qui est une capacité diminuée pour la réponse d'insuline dans quelques tissus (par exemple, muscle, gros) de répondre à l'insuline. Généralement, morbidités telles que l'hypertension essentielle , obésité , type de de - le diabète 2, et la maladie cardio-vasculaire (CVD) de se développe.
Syndrome Polycystic - un syndrome complexe d'ovaire de chez les femmes en années reproductrices où il y a l'Anovulation et l'excès de l'androgène généralement montré comme Hirsutism . Dans beaucoup de cas du de PCOS la résistance d'insuline est présente.

Comme médicament

Principes

L'insuline est exigée pour toute la faune (à l'exclusion des insectes). Son mécanisme d'action est presque identique dans des vers de nématode (par exemple elegans de C. de ), des poissons, et des mammifères, et c'est une protéine qui a été fortement conservée à travers le temps évolutionnaire. Chez l'homme, la privation d'insuline due au déplacement ou la destruction du pancréas mène à la mort en jours ou, tout au plus, semaines. L'insuline doit être administrée aux patients qui éprouvent une telle privation. Médicalement, cette condition s'appelle le type 1 mellitus de diabète de .

Les sources initiales de l'insuline pour l'usage clinique chez l'homme étaient la vache à , le cheval , le porc ou les pancréas des poissons . L'insuline de ces sources est efficace chez l'homme car elle est presque identique à l'insuline humaine (différence d'acide aminé trois en insuline bovine, une différence d'acide aminé dans porcin). Les différences dans la convenance du boeuf, du porc, ou de l'insuline dérivée par poissons pour différents patients ont été principalement dues à la basse pureté de préparation ayant pour résultat des réactions allergiques de la présence des substances de non-insuline. Bien que la pureté se soit améliorée solidement depuis les années 20, les réactions allergiques moins graves se produisent toujours de temps en temps. La production d'insuline à partir des pancréas animaux était répandue pendant des décennies, mais très peu de patients comptent aujourd'hui sur l'insuline des sources animales, en grande partie parce que peu d'entreprises pharmaceutiques la vendent désormais.

" synthétique ; human" ; l'insuline est maintenant fabriquée pour l'usage clinique répandu using des techniques du génie génétique , qui réduit de manière significative la présence des impuretés. Le Eli Lilly a lancé le premier une telle insuline, Humulin, dans le 1982 . Humulin était le premier médicament produit using les techniques modernes de génie génétique dans lesquelles l'ADN réelle d'humain est insérée dans une cellule hôte ( Escherichia coli dans ce cas-ci). Les cellules hôtes sont alors permises de se développer et se reproduire normalement, et en raison de l'ADN humaine insérée, elles produisent une version synthétique d'insuline humaine.

Le Genentech a développé la technique Lilly employé pour produire Humulin. Le Novo Nordisk a également développé une insuline indépendamment génétiquement machinée. La plupart des insulines utilisées médicalement aujourd'hui sont produites de cette façon, car elles sont habituellement moins pour produire une réaction allergique, bien que l'évidence clinique ait fourni seulement l'évidence mélangée de cette réclamation.

Depuis janvier 2006, toutes les insulines distribuées aux États-Unis et quelques autres pays sont " synthétique ; human" ; insulines ou leurs analogues. Un procédé spécial d'importation de FDA est exigé pour obtenir l'insuline dérivée bovine ou porcine pour l'usage aux États-Unis, bien qu'il puisse y avoir quelques stocks restants d'insuline porcine faits par Lilly en 2005 ou plus tôt.

Il y a plusieurs problèmes avec l'insuline comme traitement clinique pour le diabète :
Mode d'administration.
Sélection de la « bonne » dose et synchronisation.
Sélection d'une préparation à base d'insuline appropriée (typiquement pour « vitesse de début et durée des raisons d'action »).
Ajustement du dosage et synchronisation à la synchronisation, aux montants, et aux types d'ingestion de nourriture d'ajustement.
Ajustant le dosage et le chronométrant à l'exercice d'ajustement entrepris.
Ajustant le dosage, le type, et la synchronisation pour adapter d'autres états, par exemple le plus grand effort de la maladie.
Le dosage est non physiologique parce qu'une dose sous-cutanée du bol seule d'insuline est administrée au lieu de la combinaison de l'insuline et du C-peptide étant déchargés graduellement et directement dans la veine portique .
C'est simplement un ennui pour que les patients injectent toutes les fois qu'ils mangent l'hydrate de carbone ou ont une lecture élevée de glucose de sang.
Il est dangereux en cas d'erreur (le plus particulièrement « trop de » insuline).

Types

Les préparations médicales de l'insuline (des fournisseurs principaux - Eli Lilly , Novo Nordisk , et Sanofi Aventis - ou de tout autre) ne sont jamais juste « insuline dans l'eau ». Les insulines cliniques sont les mélanges particulièrement préparés de l'insuline plus d'autres substances. Celles-ci retardent l'absorption de l'insuline, ajustent le pH de la solution pour réduire des réactions à l'emplacement d'injection, et ainsi de suite.

De légères variations de la molécule humaine d'insuline s'appellent les analogues d'insuline de qu'elles ont des caractéristiques d'absorption et d'activité pas actuellement possibles avec l'insuline par voie sous-cutanée injectée proprement dite. Elles sont absorbées assez rapidement dans un effort d'imiter la vraie bêta insuline de cellules (comme avec lispro du de Lilly, « aspart et Sanofi Aventis de de s » de Nordisk Novo glulisine de ), ou solidement absorbées après l'injection au lieu de avoir une « crête » a suivi de le déclin plus ou moins rapide dans l'action d'insuline (comme avec detemir d'insuline de de version de Novo Nordisk et glargine d'insuline de de s d'Aventis Sanofi '), tous tout en maintenant l'action d'insuline dans le corps humain.

Le choix du type et du dosage/de synchronisation d'insuline devrait être fait par un professionnel médical expérimenté travaillant avec le patient diabétique.

Les types utilisés généralement d'insuline sont :
le

Rapide-agissant, sont actuellement des analogues d'insuline, tels que l'aspart analogue de d'insuline ou le lispro de - commence à travailler dans un délai de 5 à 15 minutes et est en activité pendant 3 à 4 heures.

courte durée, comme l'insuline régulière du - débuts fonctionnant dans un délai de 30 minutes et est des environ 5 à 8 heures actives.
le

Intermédiaire-agissant, comme le NPH de , ou l'insuline du lente de - débuts fonctionnant en 1 à 3 heures et est en activité 16 à 24 heures.

Long-acting, comme l'insuline de l'ultralente de - débuts fonctionnant en 4 à 6 heures, et est en activité 24 à 28 heures.
glargine d'insuline de

et detemir - les deux analogues d'insuline de d'insuline qui commencent à fonctionner dans un délai de 1 à 2 heures et continuent à être en activité, sans crêtes ou immersions importantes, pendant environ 24 heures, bien que ceci varie dans beaucoup d'individus.
Le mélange du

A de NPH et d'insuline régulière - débuts fonctionnant en 30 minutes et est en activité 16 à 24 heures. Il y a plusieurs variations par rapport à différentes proportions des insulines mélangées.

Modes d'administration

À la différence de beaucoup de médecines, l'insuline ne peut pas être prise oralement. Comme presque toutes autres protéines présentées dans l'appareil gastro-intestinal , elle est réduite aux fragments (même composants simples d'acide aminé), sur quoi toute la « activité d'insuline » est perdue.

Sous-cutané

L'insuline est habituellement prise en tant qu'injections sous-cutanées du par les seringues à utiliser une seule fois avec les aiguilles une pompe d'insuline de , ou par répéter-employer les stylos d'insuline de avec des aiguilles.

Pompe d'insuline

voient également :

la pompe d'insuline de Les pompes d'insuline de sont une solution raisonnable pour certains. Les avantages au patient sont un meilleur contrôle de fond ou de dosage « basique » d'insuline, des doses de bol calculées aux fractions d'une unité, et des calculatrices dans la pompe qui peut aider avec déterminer des doages d'infusion de « bol ». Les limitations sont coûtées, le potentiel pour des épisodes hypoglycémiques et hyperglycemic, les problèmes de cathéter, et aucun " ; loop" fermé ; les moyens de commander la livraison d'insuline basée sur le glucose de sang courant nivelle.

Les pompes d'insuline peuvent être comme « les injecteurs électriques » fixés à un cathéter temporairement implanté ou à la canule . Certains qui ne peuvent pas réaliser à commande proportionnée de glucose par (ou gicleur) l'injection conventionnelle peuvent faire ainsi avec la pompe appropriée.

Comme avec des injections, si trop d'insuline est livrée ou le patient mange moins que lui ou elle a dosé pour, il y aura de hypoglycémie. D'une part, si trop peu d'insuline est livrée, il y aura d'hyperglycémie. Tous les deux peuvent être représentant un danger pour la vie. En outre, les cathéters laissés dans un organe posent le risque d'infection et d'ulcération, et quelques patients peuvent également développer le Lipodystrophy dû aux ensembles d'infusion. Ces risques peuvent souvent être réduits au minimum en maintenant des emplacements d'infusion propres. Les pompes d'insuline exigent le soin et l'effort d'employer correctement. Cependant, quelques patients présentant le diabète sont capables de maintenir leur glucose dans la commande raisonnable seulement avec une pompe d'insuline.

Inhalation

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inhalable de l'insuline

Dans le 2006 la "Food and Drug Administration" de des États-Unis a approuvé l'utilisation du Exubera , la première insuline inhalable. Elle a été retirée du marché par son fabricant en date de 3Q 2007, dû au manque d'acceptation.

L'insuline inhalée a l'efficacité semblable à l'insuline injectée, en termes de niveaux de glucose et demi vie de contrôle de sang. Actuellement, l'insuline inhalée est action courte et est typiquement prise avant des repas ; une injection d'insuline long-acting la nuit souvent est encore exigée. Après son lancement commercial en 2005 au R-U, elle (en date du juillet 2006) n'a pas été recommandée par l'institut national de pour la santé et l'excellence clinique pour l'usage courant, à moins que dans les cas où il y a " de ; phobie prouvée d'injection diagnostiquée par un psychiatre ou un psychologist" ; . < ! -- -->

Percutané

Il y a plusieurs méthodes pour la livraison percutanée de l'insuline. L'insuline pulsatile emploie des microjets pour palpiter insuline dans le patient, imitant les sécrétions physiologiques de l'insuline par le pancréas. L'injection de gicleur de (parfois utilisé également pour des vaccinations) a eu différentes crêtes et durées de la livraison d'insuline par rapport à l'injection d'aiguille. Quelques diabétiques trouvent la commande possible avec des injecteurs de gicleur, mais pas avec l'injection hypodermique.

L'électricité using le Iontophoresis et l'ultrason se sont avérés pour rendre la peau temporairement poreuse. L'aspect d'administration d'insuline demeure expérimental, mais l'aspect d'essai de glucose de sang des « appareils de poignet » est disponible dans le commerce.

Les chercheurs ont produit a observer-comme le dispositif que les essais pour le glucose de sang nivelle par la peau et administre les doses correctives d'insuline par les pores dans la peau.

Insuline intranasale

L'insuline intranasale est étudiée.

Insuline orale

L'appel de base des agents hypoglycémiques oraux est que la plupart des personnes préféreraient une pillule à une injection. Cependant, l'insuline est une protéine . Les protéines, par exemple les protéines de viande, sont digérés par dans l'estomac et l'intestin et l'insuline, étant une protéine, n'est aucune exception.

On assume que le marché potentiel pour une forme orale d'insuline est énorme, ainsi beaucoup de laboratoires ont essayé de trouver des moyens de déplacer assez d'insuline intacte de l'intestin à la veine portique pour avoir un effet mesurable sur le sucre de sang. On peut trouver plusieurs rapports de recherches au cours des années décrivant des approches prometteuses ou le succès limité chez les animaux, et essai humain limité, mais à partir de 2004, aucun produit ne semble être assez réussi pour apporter pour lancer sur le marché.

Transplantation pancréatique

voient également :

la transplantation de cellules d'îlot de Une autre amélioration serait une transplantation du pancréas ou de la bêta cellule pour éviter l'administration périodique d'insuline. Ceci aurait comme conséquence une source autorégulatrice d'insuline. La transplantation d'un pancréas entier (comme organe individuel ) est difficile et relativement rare. Elle est souvent exécutée en même temps que le foie ou la greffe du rein , bien qu'elle puisse être faite par elle-même. Il est également possible de faire une transplantation des bêtas cellules seulement pancréatiques. Il a été fortement expérimental (pour ce qui a lu « à échec enclin ") pendant beaucoup d'années, mais quelques chercheurs dans le Alberta, Canada , ont développé des techniques avec un indice de réussite élevé de l'initiale de (environ 90% dans un groupe). Presque la moitié de ceux qui a obtenu une greffe de cellules d'îlot sont un an insuline-libre après l'opération ; vers la fin de la deuxième année qui numérotent des baisses environ à une dans sept. La bêta greffe de cellules peut devenir pratique dans un avenir proche. En plus, quelques chercheurs ont exploré la possibilité de transplanter cellules génétiquement machinées du de non-bêtas pour sécréter l'insuline. Médicalement les résultats testables sont loin de la réalisation actuellement. Plusieurs autre non-transplantent des méthodes de livraison automatique d'insuline sont développés dans des laboratoires de recherches, mais aucun n'est proche de l'approbation clinique.

Pancréas artificiel

voient également :

artificiel du pancréas

Dosage et synchronisation

Le problème central pour ceux qui exigent l'insuline externe sélectionne la bonne dose d'insuline et de la bonne synchronisation. < ! -- Il serait le meilleur de montrer ceci graphiquement. Par exemple, un graphique des niveaux de glucose de sang et de l'insuline typiques de sang nivelle dans les personnes sans diabète et dans ceux avec du diabète s'injectant 1, 2, 3 ou plus chronomètre un jour. Volontaires, avec un cadeau graphique ? -->

Règlement physiologique de glucose de sang, comme dans le non-diabétique, être le meilleur. Le glucose de sang accru nivelle après qu'un repas soit un stimulus pour le dégagement prompt de l'insuline du pancréas. L'absorption et le stockage accrus de glucose de causes de niveau d'insuline en cellules, ramenant le glycogène à la conversion de glucose, réduisant des niveaux de glucose de sang, et ainsi réduisant le dégagement d'insuline. Le résultat est que le niveau de glucose de sang monte légèrement après consommation, et dans une heure ou ainsi, des retours à la normale « jeûne » de niveau. Même le meilleur traitement diabétique avec l'insuline humaine synthétique ou même les analogues d'insuline, de quelque manière qu'administrés, tombe short lointain de commande normale de glucose dans le non-diabétique.

La complication des sujets est que la composition de la nourriture mangée (voir l'index glycémique de ) affecte des taux d'absorption intestinaux. Le glucose de certaines nourritures est absorbé davantage (ou moins) rapidement que le même montant de glucose en d'autres nourritures. Retards de cause de graisses et de protéines dans l'absorption du glucose de l'hydrate de carbone mangé en même temps. Aussi bien, l'exercice réduit le besoin d'insuline même lorsque tous autres facteurs demeurent les mêmes, puisque le muscle fonctionnant a de la capacité de prendre le glucose sans aide d'insuline.

Il est, en principe, impossible de connaître pour certain combien insuline (et quelle type) coûte nécessaire « pour couvrir » un repas particulier pour réaliser un niveau raisonnable de glucose de sang dans une heure ou deux après consommation. les bêtas cellules des Non-diabétiques par habitude et contrôlent automatiquement ceci par la surveillance de niveau de glucose et le dégagement continuels d'insuline. Toutes telles décisions par un diabétique doivent être basées sur l'expérience et la formation (c., à la direction d'un médecin, d'une PA, ou dans quelques endroits un éducateur diabétique de spécialiste) et, plus loin, spécifiquement être basées sur l'expérience individuelle du patient. Mais elle n'est pas franche et devrait ne jamais être faite par habitude ou routine. Avec soin cependant, elle peut être faite tout à fait avec succès dans la pratique clinique.

Par exemple, quelques patients présentant le diabète ont besoin de plus d'insuline après que buvant du lait écrémé qu'ils font après la prise d'une quantité équivalente de graisse, de protéine, d'hydrate de carbone, et de fluide sous une autre forme. Leur réaction particulière au lait écrémé est différente d'autres personnes avec du diabète, mais le même montant de lait entier est susceptible de causer une réaction différente encore même chez cette personne. Le lait entier contient la graisse considérable tandis que le lait écrémé a beaucoup moins. C'est tour d'adresse continuel pour toutes les personnes avec du diabète, particulièrement pour ceux qui prennent l'insuline.

Les patients présentant le diabète insuline-dépendant exigent un certain niveau bas d'insuline (insuline basique), aussi bien que l'insuline de courte durée pour couvrir des repas (insuline de bol). Le maintien du taux basique et du taux de bol est tour d'adresse continu que les gens avec du diabète insuline-dépendant doivent contrôler chaque jour. Ceci est normalement réalisé par les analyses de sang régulières, bien qu'il y ait travail étant fait sur l'équipement d'essai continu de sucre de sang.

Il est important de noter que les patients présentant le diabète ont besoin généralement de plus d'insuline que d'habitude - pas moins - pendant l'effort physique comme des infections ou des cabinets de consultation.

Abus

Il y a des signaler que quelques patients maltraitent l'insuline en injectant les grandes doses qui mènent aux états hypoglycémiques. C'est extrêmement dangereux. La hypoglycémie aiguë ou prolongée grave peut avoir comme conséquence des dommages ou la mort de cerveau.

Le le 23 juillet , le 2004 , rapports de nouvelles a réclamé qu'un ancien conjoint d'un athlète de voie international en avant a dit que l'ex-spouse avait employé l'insuline comme manière de « activer » le corps. Cette évidence de non pour le suggérer devrait agir en tant que renforceur d'exécution dans les non-diabétiques. Les diabétiques mal commandés sont plus enclins que d'autres à l'épuisement et à la fatigue, et l'insuline approprié-administrée peut soulager de tels symptômes.

" ; Jeu de des ombres , " ; par des journalistes marquer Fainaru-Wada et la lance Williams, inclut des allégations que le Barry Bonds a employé l'insuline dans la croyance apparente qu'il augmenterait l'efficacité de l'hormone de croissance qu'il était (également allégué pour être) prise. Sur ceci, l'insuline non-prescribed est une drogue interdite aux Jeux Olympiques et à d'autres compétitions globales.

L'abus d'utiliser-et de l'insuline exogène est censément répandu parmi la communauté de culturisme. L'insuline, hormone de croissance humaine (HGH) et insuline-comme le facteur de croissance 1 (IGF-1) sont self-administered par ceux qui regardent pour augmenter la masse de muscle au delà de la portée offerte par seuls les stéroïdes anaboliques. Leur raisonnement est ceci : Depuis l'insuline et l'acte de HGH synergiquement favoriser la croissance, et puisqu'IGF-1 est le médiateur primaire des effets musculo-squelettiques de l'hormone de croissance, le « empilement » de l'insuline, le HGH et l'IGF-1 devrait offrir un effet synergique de croissance sur le muscle squelettique. Cette théorie a été confirmée ces dernières années par la création des bodybuilders supérieurs dont le poids de concurrence est au-dessus de 50lbs de muscle plus grand que les professionnels du passé, pourtant avec même des niveaux plus bas de graisse du corps. En effet, l'utilisation de l'insuline, combinée avec HGH et/ou IGF-1 a eu comme conséquence le développement de tels physiques massivement muscled, qu'il y a eu un jeu de denture parmi des ventilateurs du sport, avec un dégoût professé à l'aspect « capricieux » des professionnels supérieurs.

Les Bodybuilders injecteront jusqu'à 10 le i. de l'insuline synthétique rapide après des repas contenant les hydrates de carbone et la protéine féculents, mais peu la graisse, « gavent » des aliments nécessaires pour la croissance dans le muscle squelettique, tout en empêchant la croissance des adipocytes. Ceci peut être fait jusqu'à quatre fois chaque jour, après des repas, pour une utilisation totale de 40iu d'insuline synthétique par jour. Toutefois il y a eu des rapports d'une utilisation sensiblement plus lourde, parmi même les bodybuilders « récréationnels ».

L'abus de l'insuline exogène comporte avec lui un risque propre de coma et de mort hypoglycémiques. Les risques à long terme peuvent inclure le développement du type - le diabète 2, et potentiellement une dépendance de vie sur l'insuline exogène.

Chronologie de recherche d'insuline


Banting 1922, meilleur, extrait de

bovin d'insuline d'utilisation de Collip dans l'humain
le 1923 Eli Lilly produit des quantités commerciales d'une insuline bovine beaucoup plus pure que Banting et autres avaient employé
Hagedorn 1923 fonde le Nordisk Insulinlaboratorium au Danemark - précurseur de Novo Nordisk
le 1926 Nordisk reçoit une charte danoise pour produire l'insuline comme non bénéfice
1936 Canadiens D. Scott, heure du matin Fisher formulent un mélange d'insuline de zinc et l'autorisent au Novo
Hagedorn 1936 découvre que cela ajouter le protamine à l'insuline prolonge la durée de l'action de l'insuline
Nordisk 1946 formule le Protamine neutre Hagedorn d'aka porcin d'insuline d'Isophane ou l'insuline du NPH
Nordisk 1946 cristallise un mélange de protamine et d'insuline
Nordisk 1950 lance l'insuline sur le marché du NPH
Novo 1953 formule les insulines porcines et bovines de Lente en ajoutant le zinc pour l'insuline plus durable
le 1955 Frederick Sanger détermine l'ordre d'acide aminé de l'insuline
1965 a synthétisé par la synthèse totale par C. Tsou et collègues
la rallonge coudée 1969 de Dorothy de Hodgkin résout la structure cristalline de l'insuline par la cristallographie de rayon X de
1973 a épuré l'insuline (MC) monocomponent est présenté
le 1978 Genentech produit l'insuline humaine dans les bactéries d'Escheria coli de using des techniques d'ADN recombiné, permis à Eli Lilly
le 1981 Novo Nordisk chimiquement et convertit enzymatiquement le bovin en insuline humaine
l'insuline 1982 humaine de Genentech (ci-dessus) a approuvé
le 1983 Eli Lilly produit l'insuline humaine de recombinaison, Humulin
Axel 1985 de Ullrich ordonnance un récepteur d'insuline de membrane de cellules humaines
le 1988 Novo Nordisk produit l'insuline humaine de recombinaison
1996 Lilly Humalog "lyspro" ; l'analogue d'insuline a approuvé
2004 Aventis Lantus "glargine" ; approuvé analogue d'insuline pour l'usage clinique
2006 Novo Nordisk Levemir "detemir" ; approuvé analogue d'insuline pour l'usage clinique aux USA.

Voir également

Insuline analogue de
Anatomie et physiolology
Glucagon
Pancréas
Îlots de de Langerhans
Endocrinologie
Formes de mellitus de diabète
Diabète mellitus de
Type 1 mellitus de diabète de
Type mellitus de diabète de - 2
Traitement
Coma diabétique
insulinotherapy intensif
Pompe d'insuline de
insulinotherapy conventionnel
D'autres utilisations médicales/diagnostic
Essai de tolérance d'insuline de
Essai triple de bol de

.

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