Hyperthermie maligne

Hyperthermie maligne ( MH ou MHS pour le " ; syndrome" d'hyperthermie maligne ; , ou " ; Hyperpyrexia malin dû à l'anaesthesia" ;) est un état représentant un danger pour la vie rare qui est déclenché par exposition aux drogues utilisées pour l'anesthésie générale , comme Anesthésiques volatils ou le chlorure de dépolarisation de Suxamethonium de de relaxant musculaire. Dans les individus susceptibles, ces drogues peuvent induire une augmentation énergique et non contrôlée du métabolisme oxydant du muscle squelettique qui accable la capacité de corps de fournir l'oxygène , d'éliminer l'anhydride carbonique , et de régler la température corporelle , menant par la suite à l'effondrement et à la mort circulatoires du si non traitées. Le MH est souvent hérité comme désordre dominant Autosomal du , pour lequel il y a au moins 6 lieux d'intérêt. Le MH est phénotypique et génétiquement connexe à la maladie (CCD) de noyau central de , un désordre dominant autosomal a caractérisé tous les deux par les symptômes et le Myopathy de MH.

Signes, symptômes et diagnostic

Les présents de phénomène avec la rigidité musculaire du , suivie d'un état hypermetabolic avec la consommation accrue de l'oxygène , la production accrue de l'anhydride carbonique ( Hypercarbia ), l'acidose métabolique , la tachycardie , et une augmentation de température corporelle (hyperthermie ) à un taux de jusqu'à ~2°C par heure. Ceci est suivi d'une décomposition des cellules de muscle ( Rhabdomyolysis ), qui libèrent leur contenu tel que la myoglobine , la kinase (CK/CPK) de créatine de et le potassium , en circulation sanguine.

Le Halothane , une fois que l'anesthésique volatil populaire mais rarement utilisé maintenant, a été lié à une grande proportion de cas, cependant, tous les anesthésiques volatils halogénés par sont des déclenchements potentiels de l'hyperthermie maligne. Le Succinylcholine , un agent de blocage neuromusculaire, est également un déclenchement pour le MH. Le MH ne se produit pas avec chaque exposition à déclencher des agents, et les patients susceptibles peuvent subir des épisodes calmes multiples de l'anesthésie avant de développer un épisode de MH. Les symptômes se développent habituellement dans un délai d'une heure après exposition aux substances de déclenchement, mais peuvent même se produire plusieurs heures plus tard dans des exemples rares.

Une proportion de personnes avec l'hyperthermie maligne peut avoir des caractéristiques particulières. Un rapport 1972 sur un famille avec le MH a également décrit le Myopathy , la stature courte, le Cryptorchidism (testicules undescended) de , le carinatum (un défaut de forme de Pectus de de paroi thoracique), la lordose lombaire et la cyphose thoracique (défaut de forme de de l'épine), et les caractéristiques faciales peu communes. Les rapports postérieurs ont nommé ceci des combinaisons le syndrome de Roi-Denborough de , après les auteurs du rapport.

Diagnostic

Le procédé standard pour examiner des personnes suspectées d'être susceptible est le " ; test" de contracture de caféine-halothane ; , CHCT. Une biopsie de muscle est effectuée à un centre approuvé de recherches, sous l'anesthésie locale. La biopsie fraîche est baignée dans les solutions contenant la caféine ou le Halothane et observée pour la contraction ; dans des bonnes conditions, la sensibilité est 97% et la spécificité 78% de . Les biopsies négatives sont le pas définitif, tellement n'importe quel patient qui est suspecté du MH par leurs antécédents médicaux ou cela des parents de sang est généralement traité avec les anesthésiques de non-déclenchement même si la biopsie était négative. Quelques chercheurs préconisent l'utilisation du " ; calcium - release" induit de de calcium ; examiner en plus du CHCT pour rendre l'essai plus spécifique.

Il y a également un protocole pour les personnes de investigation avec des antécédents familiaux de MH, où le criblage génétique principal des mutations du RYR1 est l'une des options.

Pathophysiologie

Mécanisme de la maladie

L'hyperthermie maligne est provoquée dans une grande proportion (50-70%) de cas par une mutation du récepteur (type 1) de Ryanodine de , située sur le réticulum sarcoplasmique (SR) de , l'organelle dans les cellules du muscle squelettique qui stocke le calcium . RYR1 s'ouvre en réponse aux augmentations du niveau intracellulaire du Ca²⁺ atténué de ce fait par le L-type les canaux de calcium de ayant pour résultat une augmentation énergique des niveaux de calcium et de la contraction intracellulaires de muscle. RYR1 a deux emplacements pensés pour être important pour réagir à changer des concentrations de Ca²⁺ : l'Un-emplacement et le Je-emplacement. L'Un-emplacement est un haut accepteur de l'affinité Ca²⁺ de qui négocie l'ouverture RYR1. Le Je-emplacement est un emplacement inférieur d'affinité qui négocie la fermeture de la protéine. La caféine , le Halothane , et d'autres agents de déclenchement agissent en augmentant rigoureusement l'affinité du l'Un-emplacement pour Ca²⁺ et en diminuant simultanément l'affinité du Je-emplacement en protéines de mutant. Mg²⁺ affectent également l'activité RYR1, faisant fermer la protéine par l'action à A ou aux Je-emplacements. En protéines de mutant de MH, l'affinité pour Mg²⁺ au l'un ou l'autre ou ceux-ci situent est considérablement réduite. Le résultat final de ces changements est considérablement dégagement accru de Ca²⁺ dû à une activation abaissée et à un seuil intensifié de désactivation. Le processus de réabsorber cet excès Ca²⁺ consomme des grands nombres de triphosphate d'adénosine (triphosphate d'adénosine), le porteur d'énergie cellulaire principal, et produit de la chaleur excessive (hyperthermie) qui est le cachet de la maladie. La cellule de muscle est endommagée par l'épuisement du triphosphate d'adénosine et probablement des températures, et le " cellulaire de constituants ; leak" ; dans la circulation, y compris le potassium , la myoglobine , la créatine et la kinase de créatine de .

L'autre gène causatif connu pour le MH est CACNA1S, qui code et L-type α-sous-unité du canal de calcium Tension-à déchenchements périodiques par . Il y a deux mutations connues en cette protéine, toutes les deux qui affectent le même résidu, R1086. Ce résidu est situé dans les domaines se reliants 3 et 4, un domaine de grande boucle intracellulaire probablement impliqué en réglementant négativement l'activité RYR1. Quand ces canaux de mutant sont exprimés en cellules du HEK 293 , les canaux en résultant sont 5x plus sensibles à l'activation par la caféine (et vraisemblablement le Halothane) et activent à 5-10mV hyperpolarized. En outre, les cellules exprimant ces canaux ont une concentration cytosolique basique accrue de Ca²⁺. Pendant que ces canaux agissent l'un sur l'autre avec et activent RYR1, ces changements ont comme conséquence une augmentation énergique de Ca²⁺ intracellulaire, et, de ce fait, l'excitabilité de muscle.

D'autres mutations chromosomiques causant le MH ont été identifiées, bien que dans la plupart des cas le gène approprié reste à identifier.

Une souris de MH a été construite, soutenant le R163C répandu dans beaucoup d'humains. Ces souris montrent des symptômes semblables aux patients humains de MH, y compris la sensibilité à Halothane (respiration, température corporelle, et mort accrues). Le blocus de RYR1 par le Dantrolene empêche la réaction défavorable à Halothane chez ces souris, comme avec des humains. Le muscle de ces souris montre également la dépolarisation accrue de K⁺-induced et une sensibilité accrue de caféine.

La génétique

Au moins 70 mutations dans le récepteur de ryanodine ont été décrites, qui sont transmises d'une mode dominante Autosomal du . Le gène est situé sur le long bras du dix-neuvième chromosome (19q13. Ces mutations tendent à grouper dans un de trois domaines dans la protéine, indiqué MH1-3. MH1 et MH2 sont situés en N-terminus de la protéine, qui agit l'un sur l'autre avec le L-type canaux de calcium et Ca²⁺. MH3 est situé dans la transmembrane formant des C-terminus. Cette région est importante pour permettre le passage de Ca²⁺ par la protéine après l'ouverture.

Traitement

Le traitement courant du choix est l'administration intraveineuse du Dantrolene , de la discontinuation de déclencher des agents, et de la thérapie de support dirigée à corriger l'hyperthermie, l'acidose, et le dysfonctionnement d'organe. Le traitement doit être institué rapidement sur le soupçon clinique du début de l'hyperthermie maligne.

Dantrolene est un relaxant musculaire qui fonctionne directement sur le récepteur de ryanodine pour empêcher le dégagement du calcium. Le traitement préparatoire avec le dantrolene a été préconisé dans le passé pour empêcher le MH, mais c'est probablement incertain, et la longue demi vie de la drogue peut laisser des patients faibles pendant des périodes prolongées. La seule manière sûre d'empêcher le MH est évitent l'utilisation de déclencher des agents dans les patients connus ou suspectés d'être susceptible du MH.

Après l'introduction répandue du traitement avec le Dantrolene la mortalité de l'hyperthermie maligne est tombée de 80% des années 60 plus moins d'à 10%. Le Azumolene de substance, chimiquement lié au dantrolene, est à l'étude pour l'usage dans le MH.

Épidémiologie

On a rapporté que l'incidence est entre le 1:4,500 aux procédures à 1:60,000 impliquant l'anesthésie générale . Ce désordre se produit dans le monde entier et affecte tous les groupes raciaux. La plupart des cas cependant se produisent chez les enfants et les jeunes adultes, qui pourraient être liés au fait que beaucoup de personnes plus âgées auront déjà eu des cabinets de consultation et les sauraient ainsi et pourraient éviter cette condition.

Histoire

Le syndrome a été identifié la première fois dans une famille affectée par Denborough et autres en 1962.

Une des deuxièmes descriptions du MHS était dans le Wausau, le Wisconsin . Il y a toujours une forte présence de l'hyperthermie maligne dans ce secteur aujourd'hui.

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