Héparine

L'héparine , un haut-sulfaté Glycosaminoglycan est employée couramment comme anticoagulant injectable et a la densité de charge négative la plus élevée de n'importe quelle molécule biologique connue . Elle peut également être employée pour former une surface intérieure d'anticoagulant sur divers expérimental et des appareils médicaux tels que les tubes à essai et les machines de la dialyse rénale . L'héparine pharmaceutique de catégorie est généralement dérivée des tissus muqueux du des animaux de viande de abattus par tels que l'intestin porcin ou le poumon bovin.

Structure d'héparine

L'héparine indigène est un polymère avec un poids moléculaire s'étendant du kDa de 3 au kDa 40, bien que le poids moléculaire moyen de la plupart des préparations commerciales d'héparine soit dans la gamme du kDa 12 au kDa 15. L'héparine est un membre de la famille de Glycosaminoglycan des hydrates de carbone (qui de inclut le sulfate closely-related de Heparan de de molécule) et se compose d'une unité de répétition variable-sulfatée du disaccharide . Les unités principales de disaccharide qui se produisent en héparine sont montrées ci-dessous. L'unité de disaccharide la plus commune se compose d'acide 2-O-sulfated et de 6-O-sulfated iduronic, glucosamine N-sulfatée, IdoA (2S) - GlcNS (6S). Par exemple, ceci compose 85% d'héparines de poumon de boeuf et environ 75% de ceux du mucosa intestinal porcin. Montrés ci-dessous sont les disaccharides rares contenant une glucosamine 3-O-sulfated (GlcNS (3S, 6S)) ou un groupe libre d'amine (GlcNH₃⁺). Dans des conditions physiologiques, l'ester et des groupes de sulfate de l'amide deprotonated et attirent des counterions positively-charged pour former un sel d'héparine. C'est sous cette forme que l'héparine est habituellement administrée comme anticoagulant.

1 unité d'héparine est la quantité d'héparine exigée pour garder 1 ml de fluide du sang du chat pendant 24 heures à 0°C.

Abréviations

GlcA de

= acide glucuronique de β-D-
IdoA = acide d'Iduronic de de α-L-
IdoA (2S) acide = 2-O-sulfo-α-L-iduronic
GlcNAc = 2 deoxy-2-acetamido-α-D-glucopyranosyl
GlcNS = 2 deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl
GlcNS (6S) = 2 deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate

Structure tridimensionnelle

La structure tridimensionnelle de l'héparine est compliquée par le fait que l'acide d'Iduronic de peut être présent dans l'une ou l'autre de deux conformations à énergie réduite une fois intérieurement placé dans un oligosaccharide. L'équilibre conformationnel influencé par l'état de sulfatation de sucres adjacents de glucosamine. Néanmoins, la structure de solution d'un dodecasacchride d'héparine composé seulement de six GlcNS (6S) - unités de répétition d'IdoA (2S) a été déterminée using une combinaison de la spectroscopie RMN et des techniques de modélisation moléculaires. Deux modèles ont été construits, un dans lesquels tout l'IdoA (2S) étaient dans la conformation de ²S₀ ( A et B ci-dessous), et un dans lesquels ils sont dans la conformation de ¹C₄ ( C et D ci-dessous). De quelque manière qu'il n'y a aucune évidence pour suggérer que les changements entre ces conformations se produisent d'une mode concertée. Ces modèles correspondent au code 1HPN de banque de données de protéine.

Dans l'image ci-dessus :
A visionneuse de = de 1HPN (tous les résidus d'IdoA (2S) dans la conformation de ²S₀) Jmol
B = modèle de remplissage d'espace du rayon de Van der Waals de du A
C visionneuse de = de 1HPN (tous les résidus d'IdoA (2S) dans la conformation de ¹C₄) Jmol
D = modèle de remplissage d'espace de rayon de van der Waals du C

Dans ces modèles, l'héparine adopte une conformation hélicoïdale, la rotation dont des faisceaux d'endroits des groupes de sulfate à intervalles réguliers d'environ 17 angströms (1.7 nanomètre ) de de chaque côté de l'axe hélicoïdal.

Utilisation médicale

L'héparine est un anticoagulant naturel produit par les basophiles et l'héparine des mastocytes agit en tant qu'anticoagulant, empêchant la formation des caillots et la prolongation des caillots existants dans le sang. Tandis que l'héparine ne décompose pas les caillots qui ont déjà formé (activateur plasminogen de tissu ), il permet aux mécanismes normaux du lysis du caillot du corps de fonctionner normalement pour décomposer les caillots qui ont déjà formé. L'héparine est employée pour l'anti-coagulation pour les conditions suivantes :
Syndrome coronaire aigu , par exemple, infarctus du myocarde de
Fibrillation atriale
thrombose de Profond-veine de et embolisme pulmonaire
Déviation cardio-pulmonaire pour la chirurgie de coeur .

Administration

Les détails de l'administration sont disponibles dans les directives cliniques de pratique en matière de par l'université américaine de des médecins de coffre :
ajustement Non-poids-basé de dose d'héparine
ajustement de dose de Poids-baser-héparine

L'héparine est donnée le parentéralement pendant qu'elle est dégradée une fois prise de vive voix. Elle peut être injectée en intraveineuse ou par voie sous-cutanée (sous la peau). Des injections intramusculaires (dans le muscle) sont évitées en raison du potentiel pour former les hématomes

En raison de sa demi vie biologique courte d'approximativement une heure, l'héparine doit être donnée fréquemment ou comme infusion continue . Cependant, l'utilisation de l'héparine de faible poids moléculaire (LMWH) de a permis le dosage une fois quotidien, n'exigeant de ce fait pas une infusion continue de la drogue. Si l'anti-coagulation à long terme est exigée, l'héparine est employée souvent pour débuter seulement la thérapie d'anti-coagulation jusqu'au Warfarin oral d'anticoagulant entre en vigueur.

Réactions défavorables

Un effet secondaire sérieux d'héparine est la thrombocytopénie Héparine-induite par (syndrome de COUP). Des COUPS est provoqués de ce fait par une réaction immunologique qui fait l'agrégat des plaquettes dans les vaisseaux sanguins, using des facteurs de coagulation hauts. La formation des caillots de plaquette peut mener à la thrombose, alors que la perte de facteurs et de plaquettes de coagulation peut avoir comme conséquence le saignement. Les COUPS mettent en boîte (rarement) se produisent peu de temps après que l'héparine est donnée, mais également quand une personne a été sur l'héparine pendant un long moment. Les essais immunologiques sont disponibles pour le diagnostic des COUPS. Il y a également une forme bénigne de thrombocytopénie liée à l'utilisation à court terme d'héparine, qui résout sans arrêter l'héparine.

Des effets secondaires plus rares incluent l'alopécie et l'ostéoporose avec l'utilisation chronique.

Comme avec beaucoup de drogues, les surdosages d'héparine peuvent être mortels. En septembre 2006, l'héparine a reçu la publicité mondiale quand 3 enfants en bas âge prématuré-nés sont morts après qu'ils aient été de manière erronée donnés des surdosages d'héparine à un hôpital d'Indianapolis.

Traitement de surdosage

En cas de surdosage, le sulfate de Protamine de peut être donné pour contrecarrer l'action de l'héparine, en même montant comme héparine.

Mécanisme d'action d'anticoagulant

Grippages d'héparine à l'antithrombine III (AT-III) de d'inhibiteur d'enzyme causant un changement conformationnel qui a comme conséquence son emplacement actif étant exposé. L'AT-III activé inactive alors la thrombine et d'autres protéases impliquées dans la coagulation de sang, spécialement le facteur Xa . Le taux d'inactivation de ces protéases par les augmentations 1000 d'AT-III fois en raison de la liaison de l'héparine.

AT-III lie à un ordre spécifique de sulfatation de pentasaccharide contenu dans le polymère d'héparine

GlcNAc/NS (6S) - GlcA-GlcNS (3S, 6S) - IdoA (2S) - GlcNS (6S)

Le changement conformationnel d'AT-III sur héparine-lier négocie son inhibition du facteur Xa. Pour l'inhibition de thrombine cependant, la thrombine doit également lier au polymère d'héparine à un emplacement proximal au pentasaccharide. La densité de charge haut-négative de l'héparine contribue à son interaction électrostatique du très fort avec de la thrombine . En revanche l'anti activité de Xa de facteur exige seulement l'accepteur de pentasaccharide.

Cette différence de taille a mené au développement des héparines de faible poids moléculaire (LMWHs) de et plus récemment au Fondaparinux en tant qu'anticoagulants pharmaceutiques. Les héparines et le fondaparinux de faible poids moléculaire visent l'activité de Xa d'anti-facteur plutôt que l'activité d'antithrombine (IIa), dans le but de faciliter un règlement plus subtile de coagulation et d'un index thérapeutique amélioré. La structure chimique du fondaparinux est montrée vers la gauche. C'est un pentasaccharide synthétique dont la structure chimique est presque identique à la structure l'ordre obligatoire de pentasaccharide d'AT-III qui peut être trouvé dans l'héparine et le sulfate polymères de Heparan de .

Avec LMWH et fondaparinux, il y a un risque réduit de l'ostéoporose et de la thrombocytopénie Héparine-induite par (COUP). La surveillance du APTT n'est pas également exigée et en effet ne reflète pas l'effet d'anticoagulant, car APTT est peu sensible aux changements du facteur Xa.

Le Danaparoid , un mélange du sulfate de Heparan de , du sulfate de Dermatan de , et du sulfate de chondroïtine de peut être employé comme anticoagulant dans les patients qui ont développé le COUP. Puisque le danaparoid ne contient pas l'héparine ou les fragments d'héparine, l'activité hétérospécifique du danaparoid avec des anticorps héparine-induits est rapportée en tant que plus moins de 10%.

Les effets de l'héparine sont mesurés dans le laboratoire par le temps partiel de thromboplastine ( APTT ), (le temps il prend le plasma sanguin au caillot).

Le rôle physiologique exact de l'héparine est encore peu clair, parce que l'anti-coagulation de sang est réalisée la plupart du temps par les proteoglycans cellule-dérivés endothéliaux du sulfate de Heparan de . L'héparine est habituellement stockée dans les granules sécréteurs des mastocytes et déchargée seulement dans la vascularisation aux emplacements des dommages de tissu. On lui a proposé que, plutôt que l'anti-coagulation, le but principal de l'héparine soit dans un mécanisme défensif aux emplacements des dommages de tissu contre les bactéries de envahissement et d'autres matériaux étrangers.

Histoire

L'héparine est toujours l'une des drogues les plus anciennes actuellement dans l'utilisation clinique répandue. Sa découverte en 1916 predates l'établissement de la "Food and Drug Administration" des Etats-Unis , bien qu'elle n'ait pas écrit des tests cliniques jusqu'en 1935. Elle a été à l'origine isolée dans les cellules canines du foie , par conséquent son nom ( hepar ou " ; ηπαρ" ; est grec pour le " ; liver" ;). La découverte de l'héparine peut être attribuée aux activités de recherches de deux hommes, Jay McLean et William Henry Howell .

En McLean 1916, un étudiant en médecine second-year à l'Université John Hopkins , travaillait sous les conseils de Howell étudiant les préparations pro-coagulant, quand il a isolé un anticoagulant soluble dans la graisse de phosphatide. C'était Howell qui a inventé l'héparine limite pour ce type d'anticoagulant soluble dans la graisse en 1918. Au début des années 20, Howell a isolé un anticoagulant hydrosoluble de polysaccharide, qui s'est également nommé l'héparine de , bien qu'il ait été distinct des préparations de phosphatide précédemment d'isolement. Il est probable que le travail de McLean ait changé le centre du groupe de Howell pour rechercher les anticoagulants, qui ont par la suite mené à la découverte de polysaccharide.

Entre 1933 et 1936, les laboratoires de recherche médicaux de Connaught, puis une pièce de l'université de de Toronto , ont perfectionné une technique pour produire l'héparine non-toxique sûre qui pourrait être administrée aux patients dans une solution saline. Les premières épreuves humaines de l'héparine ont commencé en mai 1935, et, d'ici 1937, il était clair que l'héparine de Connaught ait été un anticoagulant sûr, facile-disponible, et efficace de sang. Avant 1933, l'héparine était disponible, mais dans un peu, et était extrêmement chère, toxique, et, par conséquent, sans valeur médicale.

Pour un plein examen des événements entourant la découverte de l'héparine voir le Marcum J.

Occasions originales de développement de drogue pour l'héparine

Comme détaillé dans la table ci-dessous, il y a beaucoup de potentiel pour le développement de héparine-comme des structures car le dope pour traiter un éventail des maladies en plus de leur utilisation courante comme anticoagulants

Conservation évolutionnaire d'héparine

En plus du tissu bovin et porcin à partir duquel l'héparine de pharmaceutique-catégorie est généralement extraite, l'héparine a été également extraite et caractérisée des espèces suivantes : Turquie .

Chameau de dromadaire de .

Moule d'eau doux de .

Crabe de palétuvier de .

Dollar de sable . Le dégagement de l'histamine des mastocytes à un emplacement des dommages de tissu contribue à une réponse inflammatoire. Le raisonnement derrière l'utilisation de tels gels topiques peut être de bloquer l'activité de l'histamine libérée, et ainsi de l'aide pour réduire l'inflammation.
L'héparine gagne la capacité de lancer l'angiogenèse quand son sel de cuivre est formé. les molécules Cuivre-libres sont non-angiogéniques. En revanche l'héparine peut empêcher l'angiogenèse quand elle est administrée en présence des corticostéroïdes . Cet effet anti-angiogénique est indépendant d'activité d'anticoagulant d'héparines.

Tubes capillaires de tubes à essai de

, de Vacutainers et qui emploient le sel du lithium de l'héparine (héparine de lithium) comme un anticoagulant sont habituellement identifiés par les autocollants verts et les dessus verts. L'héparine a l'avantage par rapport à l'EDTA comme anticoagulant, car elle n'affecte pas des niveaux de la plupart des ions cependant on lui a montré que que les niveaux du calcium ionisé peuvent être diminués si la concentration de l'héparine dans le spécimen de sang est trop haute. L'héparine peut interférer quelques immunoessais cependant. Pendant que l'héparine de lithium est habituellement employée, des niveaux du lithium d'une personne ne peuvent pas être obtenus à partir de ces tubes ; à cette fin, Vacutainers royal-bleu-complété contenant l'héparine du sodium sont employés.
les oxygénateurs Héparine-enduits de sang sont disponibles pour l'usage dans des machines coeur-poumon. Entre autres, on pense ces oxygénateurs spécialisés pour améliorer l'homéostasie globale de biocompatibility et de centre serveur en fournissant des caractéristiques semblables à l'endothélium indigène.

les accepteurs d'ADN sur l'ARN polymérase peut être occupé par l'héparine, empêchant la polymérase liant à l'ADN d'instigateur. Cette propriété est exploitée dans une gamme des analyses biologiques moléculaires.
Les procédures de diagnostic communes de

exigent l'amplification de l'ACP de l'ADN d'un patient, qui est facilement extraite à partir des globules sanguins blancs traités avec de l'héparine. Ceci pose un problème potentiel, puisque l'héparine peut être extraite avec l'ADN, et on l'a avéré interférer la réaction d'ACP aux niveaux aussi bas que 0.002 U dans un mélange de la réaction de 50 μL.
L'héparine immobilisée par

peut être employée comme Ligand d'affinité dans la purification de protéine de . Dans cette capacité, elle peut être employée de deux manières. Le premier dont est employer l'héparine pour choisir dehors des facteurs spécifiques de la coagulation ou d'autres types de protéines héparine-contraignantes à partir d'un mélange complexe des protéines non-héparine-contraignantes. Des protéines spécifiques peuvent alors être sélectivement dissociées de l'héparine avec l'utilisation des concentrations différentes en sel ou au moyen d'un gradient de sel. La deuxième utilisation est d'employer l'héparine en tant qu'échangeur cationique de grande capacité. Cette utilisation tire profit du nombre élevé d'héparines des groupes anioniques de sulfate. Ces groupes captureront les cations communs tels que Na⁺ ou Ca²⁺ en solution.
L'héparine de

ne casse pas vers le haut la fibrine, il empêche seulement la conversion du fibrinogène en fibrine. Seulement le thrombolytics peut casser vers le haut un caillot.

en décembre de 2007 la FDA a rappelé une expédition d'héparine en raison d'une croissance des marcescens de serratia dans des plusieurs seringues non-ouvertes de ce produit. Les marcescens de serratia de bactéries peuvent mener aux dommages et/ou à la mort représentant un danger pour la vie.gov/oc/po/firmrecalls/am2pat12_07.html

Culture populaire

L'acteur jumeaux de s de Dennis Quaid des 'douze-jour-vieux de manière erronée ont été donnés à 1.000 fois le dosage prié de l'héparine en novembre 2007.
L'héparine a été décrite dans les anges originaux et les démons de de s de Dan Brown ', dans lesquels le surdosage intentionnel de la drogue a été employé dans le meurtre d'un caractère significatif qui a été déguisé pour ressembler à une mort par la course .
A été décrit dans le programme télévisé que le frotte . Le protagoniste (JD) s'est appelé dedans par un nouvel étudiant en médecine dessus si l'héparine de faible poids moléculaire ou non fractionnée devrait être employée pour un patient. JD répond en disant qu'ils sont les exacts la même chose. Ceci est prévu comme plaisanterie parce qu'ils ne sont pas la même chose !

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