Excitotoxicity

Le Excitotoxicity est le processus pathologique par lequel des cellules nerveuses sont endommagées et tuées par le glutamate et les substances semblables. Ceci se produit quand les récepteurs pour le glutamate excitatoire de neurotransmetteur tel que le récepteur du NMDA et le récepteur du AMPA overactivated. Excitotoxins aiment le NMDA et l'acide de Kainic de qui lie à ces récepteurs, comme pathologiquement des niveaux élevés de glutamate, peut causer l'excitotoxicity en permettant à des niveaux élevés des ions du calcium (Ca²⁺) d'écrire la cellule . L'afflux de Ca²⁺ dans des cellules active un certain nombre d'enzymes, y compris les ribonucléases des phospholipases et les protéases tel que le Calpain . Ces enzymes continuent pour endommager des structures cellulaires telles que des composants du cytosquelette , de la membrane , et de l'ADN.

Excitotoxicity peut être impliqué dans la course , les dommages de cerveau traumatiques et les maladies de Neurodegenerative de du système nerveux central (CNS) de comme la sclérose en plaques , la maladie d'Alzheimer , la sclérose de partie latérale Amyotrophic (SAL), le :maladie de Parkinson , et la maladie de Huntington . D'autres états de terrain communal qui causent des concentrations excessives en glutamate autour des neurones sont la hypoglycémie et l'epilepticus de statut de .

Histoire

On a observé la première fois les effets négatifs du glutamate en 1954 par le T. Hayashi , un scientifique japonais qui a noté cela application directe de glutamate au CNS causé l'activité de la saisie , bien que ce rapport soit passé inapperçu pendant plusieurs années. On a alors observé la toxicité du glutamate par le D. Newhouse en 1957 où l'alimentation du glutamate monosodique aux souris nouveau-nées a détruit les neurones dans les couches intérieures de la rétine . Plus tard, en 1969, le John Olney a découvert que le phénomène n'a pas été limité à la rétine mais a été produit dans tout le cerveau et inventé l'excitotoxicity de limite. Il a également évalué que la mort de cellules de a été limitée aux neurones Postsynaptic du , que les agonistes de glutamate étaient aussi neurotoxic que leur efficacité pour activer des récepteurs de glutamate, et que les antagonistes de glutamate pourraient arrêter le neurotoxicity.

Pathophysiologie

Excitotoxicity peut se produire des substances produites dans le corps (excitotoxins endogènes ). Le glutamate est un exemple typique d'un excitotoxin dans le cerveau, et c'est paradoxalement également la neurotransmetteur excitatoire principale dans le CNS mammifère. Pendant des états normaux, la concentration de glutamate peut être augmentée jusqu'à 1 le millimètre dans la fissure synaptique , qui est rapidement diminuée dans la faute des millisecondes. Quand la concentration en glutamate autour de la fissure synaptique ne peut pas être diminuée ou n'atteint pas des niveaux plus élevés, le neurone se tue par un appelé de processus Apoptosis .

Ce phénomène pathologique peut également se produire après les dommages de cerveau . Le trauma de cerveau de ou la course peut causer l'ischémie , dans laquelle le sang entrent est réduit aux niveaux insatisfaisants. L'ischémie est suivie de l'accumulation du glutamate et de l'aspartate dans le fluide extracellulaire , causant la mort de cellules, qui est aggravée par manque de l'oxygène et du glucose . La cascade biochimique résultant de l'ischémie et impliquant l'excitotoxicity s'appelle la cascade ischémique . En raison des événements résultant de l'ischémie et de l'activation de récepteur de glutamate, un coma chimique profond peut être induit dans les patients présentant des dommages de cerveau pour réduire le taux métabolique du cerveau (son besoin de l'oxygène et de glucose) et économiser de l'énergie à employer pour enlever le activement de glutamate. (Il doit noter que le but principal dans les comas induits est de réduire la pression intra-crânienne , pas le métabolisme de cerveau).

Un des résultats préjudiciables du calcium excessif dans le cytosol est l'ouverture du pore mitochondrique de la transition de perméabilité à , un pore dans les membranes des mitochondries qui s'ouvre quand les organelles absorbent trop de calcium. L'ouverture du pore peut faire gonfler et libérer des mitochondries les protéines qui peuvent mener au Apoptosis . Le pore peut également faire libérer des mitochondries plus de calcium. En outre, la production du triphosphate d'adénosine (triphosphate d'adénosine) peut être arrêtée, et le synthase de triphosphate d'adénosine de peut en fait commencer le hydrolysant le triphosphate d'adénosine de au lieu de le produire.

La production insatisfaisante du triphosphate d'adénosine résultant du trauma de cerveau peut éliminer les gradients électrochimiques de certains ions. Les transporteurs de glutamate de exigent de l'entretien de ces gradients d'ion afin d'éliminer le glutamate de l'espace extracellulaire. La perte de gradients d'ion a non seulement en arrêt de la prise de glutamate, mais également comme conséquence l'inversion des transporteurs, les entraînant décharger le glutamate et l'aspartate dans l'espace extracellulaire du . Ceci a comme conséquence un habillage de glutamate et promeut l'activation préjudiciable des récepteurs de glutamate.

Au niveau moléculaire du , l'afflux de calcium n'est pas la seule chose responsable de l'apoptosis induit par excitoxicity. Récemment on l'a noté que l'activation extrasynaptic de récepteur de NMDA, déclenché par exposition de glutamate de bain ou conditions hypoxiques/ischémiques, activent une interruption du CREB (protéine obligatoire d'élément de réponse de camp ), qui alternativement, causé la perte de potentiel et d'apoptosis mitochondriques de la membrane . D'une part, l'activation des récepteurs synaptiques de NMDA a seulement activé la voie de CREB qui active le BDNF (facteur neurotrophic cerveau-dérivé), n'activant pas l'apoptosis.

Excitotoxins en additifs

(Au grand public) le souci excitotoxic le plus bien connu est la discussion courante de au-dessus de l'aspartame , également connu sous le nom de NutraSweet , et le glutamate monosodique (MSG) de . Approximativement 40% d'aspartame (par la masse) est décomposé en acide aspartique (également connu sous le nom d'aspartate), un excitotoxin de d'acide aminé. Puisque l'aspartame est métabolisé par et absorbé très rapidement (à la différence des protéines contenantes de l'acide aspartiques en nourritures), on le sait que l'aspartame pourrait clouer des niveaux de plasma sanguin d'aspartate. Le glutamate ne croise pas normalement la barrière hématoméningée aux majeures parties du cerveau sans prise active par les transporteurs . Les concentrations en glutamate dans le sang sont normalement plus haut que ceux dans l'espace extracellulaire autour des cellules du cerveau.

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