Epigenetics
Le Epigenetics est une limite dans la biologie employée aujourd'hui pour se rapporter aux dispositifs tels que la chromatine et les modifications d'ADN qui sont stables au-dessus des ronds de la division des cellules mais n'implique pas des changements de l'ordre fondamental d'ADN de l'organization. Ces changements épigénétiques jouent un rôle en cours de différentiation cellulaire , permettant à des cellules de maintenir stablement différentes caractéristiques en dépit de contenir le même matériel genomic. Des dispositifs épigénétiques sont hérités quand les cellules se divisent en dépit d'un manque de changement de l'ordre d'ADN lui-même et, bien que la plupart de ces dispositifs soient considérées dynamiques au cours du développement dans les organizations multicellulaires, d'une certaine transmission épigénétique de transgenerational d'exposition de dispositifs et sont héritées d'une génération au prochain.
Les processus épigénétiques spécifiques incluent le Paramutation , le Bookmarking , le imprimant , le gène de faisant taire , l'inactivation de chromosome du X, l'effet de position , le reprogrammant , le transvection , les effets maternels le progrès de la carcinogenèse , beaucoup d'effets de règlement des tératogènes de l'hétérochromatine de modifications et de de l'histone , et les limitations techniques affectant la parthénogénèse et le clonage .
Utilisations épigénétiques de recherches d'un éventail de techniques biologiques moléculaires de promouvoir notre arrangement des phénomènes épigénétiques, y compris l'immunoprécipitation de chromatine de (ainsi que son Morceau-sur-morceau à grande échelle de variantes et Morceau-seq), les enzymes méthylation-sensibles in situ fluorescentes de restriction de de l'hybridation et le bisulfite de ordonnançant . En outre, l'utilisation des méthodes de Bioinformatic joue un rôle croissant (epigenetics informatique ).
Étymologie et définitions
Le " de mot ; epigenetics" ; a été associé à beaucoup de différentes définitions, et à une grande partie de la confusion entourant l'utilisation du " de mot ; epigenetics" ; rapporte au fait qu'il a été à l'origine défini pour expliquer des phénomènes sans savoir leur base moléculaire et avec du temps est devenu étroitement lié à certains phénomènes pendant que leur base moléculaire était découverte.Le " de mot ; epigenetics" ; (comme dans le " ; " épigénétique du paysage ;) a été inventé par le C. Waddington dans 1942 comme valise du " de mots ; " de la génétique ; et " ; " de l'épigénèse ;. L'épigénèse est un mot plus ancien employé pour décrire la différentiation des cellules d'un état Totipotent du dans le développement embryonnaire (utilisé contrairement au " ; preformationism" ;). Lorsque Waddington a employé la première fois le " de limite ; epigenetics, " ; la nature physique des gènes et de leur rôle dans l'hérédité n'a pas été connue. Epigenetics était le modèle de Waddington comment des gènes dans une organization multicellulaire interactive avec leurs environnements produire un phénotype . Puisque toutes les cellules dans une organization héritent des mêmes ordres d'ADN, les procédés cellulaires de la différentiation cruciaux pour l'épigénèse se fondent fortement sur épigénétique plutôt que la transmission génétique. Le Robin Holliday a défini l'epigenetics comme " ; l'étude des mécanismes de la commande temporelle et spatiale de l'activité de gène pendant le développement d'organisms." complexe ; Ainsi, le " de mot ; epigenetic" ; peut être employé pour décrire n'importe quel aspect autre que l'ordre d'ADN qui influence le développement d'une organization.
Une autre utilisation du " de mot ; epigenetics" ; a été utilisé par le Erik Erikson de psychologue, qui a développé un " ; théorie épigénétique de développement humain, " ; quels foyers sur des crises psychosociales.
L'utilisation moderne du " de mot ; epigenetic" ; est habituellement plus étroit, se rapportant aux traits héritables (au-dessus des ronds de division cellulaire et parfois transgenerationally) qui n'impliquent pas des changements à l'ordre fondamental d'ADN. Le " grec de préfixe ; epi-" ; dans le " de mot ; epigenetics" ; implique les dispositifs qui sont " ; sur le " ; ou " ; en plus du " ; la génétique, et l'utilisation courante du mot reflète le this&mdash ; les traits épigénétiques existent sur ou en plus de la base moléculaire traditionnelle pour la transmission.
La similitude du mot au " ; genetics" ; a produit de beaucoup d'utilisations parallèles. Le " ; epigenome" ; est un parallèle au " de mot ; Génome , " de ; et se rapporte à l'état épigénétique global d'une cellule. Le " d'expression ; " du code génétique ; a également été l'adapted&mdash ; le " ; " épigénétique du code ; a été employé pour décrire l'ensemble de dispositifs épigénétiques qui créent différents phénotypes dans différentes cellules. Pris à son extrémité, le " ; code" épigénétique ; a pu représenter tout le état de la cellule, avec la position de chaque molécule expliquée ; plus typique, le terme est employé dans la référence aux efforts systématiques de mesurer les formes spécifiques et appropriées de l'information épigénétique telles que le code d'histone de ou les modèles de la méthylation d'ADN de .
Mécanismes
Plusieurs types de systèmes épigénétiques de transmission peuvent jouer un rôle dans ce qui est devenu notoire comme mémoire de cellules :
Méthylation d'ADN et retouche de chromatine
Puisqu'on affecte le phénotype d'une cellule ou d'un individu par lesquels de ses gènes sont transcrits, les états héritables de transcription de peuvent provoquer des effets épigénétiques. Il y a plusieurs couches de règlement de l'expression de gène , un dont est la retouche de la chromatine, du complexe de l'ADN et des protéines de l'histone auxquels elle s'associe. La chromatine transformant est lancée par une de deux choses : Modification des acides aminés qui composent des protéines d'histone,Bien que les modifications se produisent dans tout l'ordre d'histone, les terminus non structurés des histones (appelées les queues d'histone) en particulier sont fortement modifiés. Ces modifications incluent l'acétylation , la méthylation et le Ubiquitylation . L'acétylation est le plus fortement étudié de ces modifications. Par exemple, l'acétylation K14 et K9 du Lysines de la queue de l'histone H3 par des enzymes d'acétyltransférase d'histone (chapeaux) est généralement corrélée avec la compétence transcriptional. Un mode de la pensée est que cette tendance de l'acétylation d'être associé au " ; active" ; la transcription est biophysique en nature. Puisque la lysine a normalement une charge positive sur l'azote à son extrémité, la lysine peut lier négativement - les phosphates chargés de l'épine dorsale d'ADN et les empêcher de se repousser. L'événement d'acétylation convertit franchement - le groupe chargé d'amine sur la chaîne latérale en tringlerie neutre d'amide. Ceci enlève la charge positive faisant se repousser l'ADN. Quand ceci se produit, les complexes comme SWI/SNF et d'autres facteurs transcriptional peuvent lier à l'ADN, ainsi à l'ouverture il vers le haut et l'exposant aux enzymes comme l'ARN polymérase ainsi la transcription du gène peut se produire.
En outre, franchement - les queues chargées des protéines d'histone d'une nucleosome peuvent agir l'un sur l'autre avec les protéines d'histone sur un nucleosome voisin, les entraînant emballer étroitement. L'acétylation de lysine peut interférer ces interactions, faisant ouvrir la structure de chromatine.
L'acétylation de lysine peut également agir en tant que balise pour recruter d'autres enzymes de modification de déclenchement de chromatine (et machines basiques de transcription aussi bien). En effet, le bromodomain&mdash ; un segment de protéine (domaine) ce lie spécifiquement l'acétyle-lysine&mdash ; est trouvé en beaucoup d'enzymes que l'aide activent la transcription comprenant le complexe de SWI/SNF (sur le polybromo de protéine). Il se peut que l'acétylation agisse en cela et la manière précédente de faciliter l'activation transcriptional.
L'idée que les modifications agissent en tant qu'accouplant des modules pour des facteurs relatifs est confirmées par méthylation d'histone aussi bien. La méthylation de la lysine 9 de l'histone H3 a été longtemps associée à la chromatine constitutivement transcriptionally silencieuse (hétérochromatine constitutive ). On l'a déterminé qu'un chromodomain (un domaine qui lie spécifiquement la méthylique-lysine) dans le transcriptionally répressif HP1 de protéine recrute HP1 aux régions méthylées par K9. Un exemple qui semble réfuter le modèle biophysique pour l'acétylation est que la tri-méthylation de l'histone H3 à la lysine 4 est fortement associée (et exigée pour complètement) à l'activation transcriptional. la Tri-méthylation dans ce cas-ci présenterait une charge positive fixe sur la queue.
Il devrait souligner que les modifications différentes d'histone sont susceptibles de fonctionner des manières différentes ; l'acétylation à une position est susceptible de fonctionner différemment que l'acétylation à une autre position. En outre, les modifications multiples peuvent se produire en même temps, et ces modifications peuvent fonctionner ensemble pour changer le comportement du nucleosome. L'idée que les modifications dynamiques multiples règlent la transcription de gène d'une manière systématique et reproductible s'appelle le code d'histone de .
La méthylation d'ADN se produit fréquemment dans des ordres répétés, et peut aider à supprimer « ADN d'ordure de » : Puisque le methylcytosine du 5 est chimiquement très semblable à la thymidine , des emplacements de CpG sont fréquemment subis une mutation et deviennent rares dans le génome, excepté aux îles de CpG de où ils restent unmethylated. Les changements épigénétiques de ce type ont ainsi le potentiel de diriger des plus grandes fréquences de mutation génétique permanente. Des modèles de la méthylation d'ADN de en sont connus pour être établis et modifiés en réponse aux facteurs environnementaux par un effet complexe au moins de trois methyltransferases indépendants d'ADN DNMT1, DNMT3A et DNMT3B, la perte de dont est mortel chez les souris. DNMT1 est le methyltransferase le plus abondant en cellules somatiques, localise aux foyers de réplique, a une préférence 10-40-fold pour l'ADN hemimethylated et agit l'un sur l'autre avec de l'antigène nucléaire de cellules de prolifération (PCNA). En modifiant préférentiellement l'ADN hemimethylated, DNMT1 transfère des modèles de méthylation à une rive nouvellement synthétisée après la réplique d'ADN de , et donc désigné souvent sous le nom du methyltransferase de « entretien ». DNMT1 est essentiel pour le développement, l'impression et la X-inactivation embryonnaires appropriés.
Puisque méthylation et chromatine d'ADN transformant le jeu un rôle si central dans beaucoup de types de transmission épigénique, le " de mot ; epigenetics" ; est parfois employé comme synonyme pour ces processus. Cependant, ceci peut être fallacieux. La chromatine transformant n'est pas toujours héritée, et non toute la transmission épigénétique implique la retouche de chromatine.
Transcriptions d'ARN et leurs protéines codées
Parfois un gène, après avoir été allumé, transcrit un produit que (directement ou indirectement) maintient l'activité de ce gène. Par exemple, le Hnf4 et le MyoD augmentent la transcription des beaucoup foie et les gènes muscle-spécifiques, respectivement, y compris leurs propres, par l'activité du facteur de transcription de des protéines ils codent. D'autres changements épigénétiques sont atténués par la production des différentes formes d'épissure de de l'ARN , ou par formation de l'ARN bicaténaire ( RNAi ). Les descendants de la cellule en laquelle le gène a été allumé hériteront de cette activité, même si le stimulus original pour la gène-activation n'est plus présent. Ces gènes le plus souvent sont tournés "Marche/Arrêt" par la transduction de signal de , bien que dans quelques systèmes où les syncytiums ou les jonctions de Gap sont importants, l'ARN puisse écarter directement à d'autres cellules ou noyaux par la diffusion . Un grand nombre d'ARN et de protéine est contribué au Zygote par la mère pendant l'Oogenesis ou par l'intermédiaire des cellules d'infirmière de ayant pour résultat des phénotypes maternels de l'effet . Une plus petite quantité d'ARN de sperme est transmise du père, mais il y a de l'évidence récente que cette information épigénétique peut mener aux changements évidents de plusieurs générations de progéniture.
Prions
voient également :
s prions Les prions sont les formes infectieuses de pli de protéines des protéines généralement dans les unités discrètes qui remplissent des fonctions cellulaires distinctes, mais quelques protéines sont également capables de former un état conformationnel infectieux connu sous le nom de prion. Bien que souvent vu dans le cadre de la maladie infectieuse , des prions plus lâchement sont définis par leur capacité de convertir catalytiquement d'autres versions indigènes d'état de la même protéine en état conformationnel infectieux. C'est dans ce dernier sens qu'ils peuvent être regardés en tant qu'agents épigénétiques capables d'induire un changement phénotypique sans modification du génome.
Les prions fongiques sont considérés épigénétiques parce que le phénotype infectieux provoqué par le prion peut être hérité sans modification du génome. Le PSI+ et URE3, découverts en levure en 1965 et 1971, sont les deux meilleurs étudié de ce type de prion. Les prions peuvent avoir un effet phénotypique par la séquestration de la protéine en agrégats, réduisant de ce fait l'activité de cette protéine. En cellules de PSI+, la perte de la protéine Sup35 (qui est impliquée dans l'arrêt de la traduction) fait avoir des ribosomes un taux plus élevé de translecture des codons non-sens, un effet qui a comme conséquence la suppression des mutations non-sens dans d'autres gènes. La capacité de Sup35 de former des prions peut être un trait conservé. Elle pourrait conférer un avantage adaptatif en donnant à des cellules la capacité de commuter dans un état de PSI+ et des caractères génétiques dormants exprès normalement terminés par des mutations prématurées de codon non-sens.
Systèmes structuraux de transmission
voient également :
structural de la transmission
Dans le Ciliates tel que le Tetrahymena de et la paramécie de , les cellules génétiquement identiques montrent des différences héritables dans les modèles des rangées ciliary sur leur surface de cellules. Des modèles expérimentalement changés peuvent être transmis aux cellules de fille. Elle semble que les structures existantes agissent en tant que calibres pour de nouvelles structures. Les mécanismes d'une telle transmission sont peu clairs, mais les raisons existent pour supposer que les organizations multicellulaires emploient également les structures cellulaires existantes pour assembler des neufs.
Fonctions et conséquences
Développement
La transmission épigénétique somatique, en particulier par la méthylation d'ADN et la chromatine transformant, est très importante dans le développement des organizations eucaryotiques multicellulaires. L'ordre de génome est statique (à quelques exceptions notables), mais les cellules différencient dans beaucoup de différents types, qui remplissent différentes fonctions, et répondent différemment à l'environnement et à la signalisation intercellulaire. Ainsi, pendant que les individus se développent, le Morphogens activent ou font taire des gènes d'une mode épigénétiquement héritable, donnant à des cellules un " ; memory" ;. Dans les mammifères, la plupart des cellules différencient terminalement, avec seulement les cellules de tige maintenant la capacité de différencier dans plusieurs types de cellules (" ; totipotency" ; et " ; multipotency" ;). Dans les mammifères, quelques cellules de tige continuent de produire de nouvelles cellules différenciées durant toute la vie, mais les mammifères ne peuvent pas répondre à la perte de quelques tissus, par exemple, l'incapacité de régénérer les membres, dont quelques autres animaux sont capables. À la différence des animaux, les cellules d'usine ne différencient pas terminalement, restant totipotent avec la capacité de provoquer une nouvelle plante individuelle. Tandis que les usines utilisent plusieurs des mêmes mécanismes épigénétiques que des animaux, tels que la chromatine transformant, il a été présumés que les cellules d'usine n'ont pas le " ; memories" ; , remettant à zéro leurs modèles d'expression de gène à chaque division cellulaire using l'information de position de l'environnement et des cellules environnantes pour déterminer leur destin.
Médecine
Epigenetics a beaucoup et des applications médicales potentielles diverses. La maladie génétique congénitale est bien comprise, et il est également clair que l'epigenetics puisse jouer un rôle, par exemple, dans le cas du syndrome d'Angelman de et du syndrome de Prader-Willi de . Ce sont les maladies génétiques normales provoquées par des suppressions de gène, mais sont exceptionnellement communes parce que les individus sont essentiellement Hemizygous en raison du de impression genomic, et donc un gène simple frappent est dehors suffisant pour causer la maladie, où la plupart des cas exigeraient des deux copies d'être assommées.
Évolution
Bien que l'epigenetics dans les organizations multicellulaires soit généralement vraisemblablement un mécanisme impliqué dans la différentiation, avec le " épigénétique de modèles ; reset" ; quand les organizations se reproduisent, il y a eu quelques observations de la transmission épigénétique de transgenerational (par exemple, le phénomène de Paramutation observé en maïs). Bien que la plupart de ces traits épigénétiques de multigenerational soient graduellement perdues au-dessus de plusieurs générations, la possibilité demeure que l'epigenetics de multigenerational pourrait être un autre aspect à l'évolution et à l'adaptation. Ces effets peuvent exiger des perfectionnements au cadre conceptuel standard de la synthèse évolutionnaire moderne .Les dispositifs épigénétiques peuvent jouer un rôle dans l'adaptation à court terme des espèces en tenant compte de la variabilité réversible de phénotype. La modification des dispositifs épigénétiques s'est associée à une région de l'ADN permet à des organizations, sur une échelle de temps de multigenerational, de commuter entre les phénotypes qu'exprès et réprimer ce gène particulier. Considérant que l'ordre d'ADN de la région n'est pas subi une mutation, ce changement est réversible. On a également spéculé le que les organizations peuvent tirer profit des taux différentiels de mutation liés aux configurations épigénétiques pour commander les taux de mutation de gènes particuliers. Bien que ce changement ne soit pas adaptatif puisque la mutation fondamentale a été développée artificiellement, l'observation du changement épigénétique se produisant en réponse aux facteurs environnementaux ouvrent la possibilité d'inheritance&mdash adaptatif organismal ; une sorte de transmission Lamarckian . Bien que ceci reste spéculatif, si ceci se produit quelques exemples d'évolution seraient en effet séparé de la transmission génétique standard.
Effets épigénétiques chez l'homme
Impression de Genomic et désordres relatifs
Quelques désordres humains sont associés à l'impression genomic, un phénomène dans les mammifères où le père et la mère contribuent différents modèles épigénétiques pour des lieux genomic spécifiques en leurs cellules germinales. Le cas le plus bien connu de l'impression dans des désordres humains est celui du syndrome d'Angelman de et du &mdash du syndrome de Prader-Willi de ; tous les deux peuvent être produits par la même mutation génétique, la suppression partielle du chromosome 15q de , et le syndrome particulier qui se développera dépend de si la mutation est héritée de la mère de l'enfant ou de leur père. C'est dû à la présence du de impression genomic dans la région, un phénomène dans les mammifères où le père et la mère contribuent différents modèles épigénétiques en leurs cellules germinales. Le syndrome de Beckwith-Wiedemann de est également associé à l'impression genomic, souvent provoquée par des anomalies dans l'impression genomic maternelle d'une région sur le chromosome 11.
Observations épigénétiques de Transgenerational
Marcus Pembrey et collègues a également observé que les fils paternels (mais non maternels) des garçons suédois qui ont été exposés à la famine au 19ème siècle étaient moins pour mourir de la maladie cardio-vasculaire ; si la nourriture était puis mortalité abondante du diabète dans les enfants accrus, suggérant que c'ait été une transmission épigénétique de transgenerational.
Cancer et anomalies développementales
Une série de composés sont considérés en tant que &mdash épigénétique des carcinogènes ; ils ont comme conséquence une plus grande incidence des tumeurs, mais ils ne montrent pas à l'activité mutagène de (des composés ou les microbes pathogènes toxiques qui causent l'incident de tumeurs à la régénération accrue devraient également être exclus). Les exemples incluent le diethylstilbestrol , l'arsenite , l'hexachlorobenzène , et les composés du nickel .Beaucoup de tératogènes exercent des effets spécifiques sur le foetus par les mécanismes épigénétiques. Tandis que les effets épigénétiques peuvent préserver l'effet d'un tératogène tel que le diethylstilbestrol durant toute la vie d'un enfant affecté, la possibilité de défauts de naissance résultant de l'exposition des pères ou dans les deuxièmes et de réussites générations de la progéniture a été généralement rejetée pour les raisons théoriques et faute d'évidence. Cependant, une gamme des anomalies mâle-négociées ont été démontrées, et sont susceptibles davantage d'exister. La FDA marquent l'information pour Vidaza (TM), une formulation de l'azacitidine (un analogue unmethylatable du 5 de la cytidine qui cause le hypomethylation une fois incorporée à l'ADN) déclare ce " ; des hommes devraient être conseillés de ne pas engendrer un child" ; tandis que l'utilisation de la drogue, citant l'évidence dans les souris mâles traitées de la fertilité réduite, a augmenté la perte d'embryon, et le développement anormal d'embryon. Chez les rats, on a observé des différences endocriniennes dans la progéniture des mâles exposés à la morphine. Chez les souris, les effets de deuxième génération du diethylstilbesterol ont été occurrence décrite par les mécanismes épigénétiques.
Epigenetics dans les micro-organismes
Les bactéries font l'utilisation répandue de la méthylation postreplicative d'ADN pour la commande épigénétique des interactions d'ADN-protéine. Les bactéries se servent de la méthylation d'adénine d'ADN (plutôt que la méthylation de cytosine d'ADN) comme signal épigénétique. La méthylation d'adénine d'ADN est importante dans la virulence de bactéries dans les organizations telles que le Escherichia coli de , les salmonelles , le vibrio , le Yersinia , le Haemophilus , et la brucella de . Dans le Alphaproteobacteria , méthylation de d'adénine règle le cycle de cellules et couple la transcription de gène à la réplique d'ADN. Dans le Gammaproteobacteria , méthylation de d'adénine fournit des signaux pour la réplique d'ADN, la ségrégation de chromosome, la réparation de disparité, l'empaquetage du bactériophage, l'activité de transposase et le règlement de l'expression de gène.Le prion livre par pouce carré de de la levure est produit par un changement conformationnel d'un facteur d'arrêt de traduction, qui est alors hérité par des cellules de fille. Ceci peut fournir un avantage de survie dans des conditions défavorables. C'est un exemple de règlement épigénétique permettant aux organizations unicellulaires de répondre rapidement à l'effort environnemental. Des prions peuvent être regardés en tant qu'agents épigénétiques capables d'induire un changement phénotypique sans modification du génome.
Voir également
Évolution de Baldwinian de Barbara McClintock
Centromère
Psychologie développementale évolutionnaire
Biologie moléculaire
Epitype somatique
Barrière de Weismann de
Davantage de lecture
< ! -- " mort de note ; Jablonka2002" ; : Eva Jablonka et agneau de Marion J. Le concept changeant d'Epigenetics. Annales de du 981 de l'Académie des Sciences de New York : 82-96 (2002). -->Oskar Hertwig , 1849-1922. Problème biologique de d'aujourd'hui : preformation ou épigénèse ? La base d'une théorie du développement organique . Heinemann : Londres, 1896 .
Règlements épigénétiques d'oiseau de R. 2003) (d'expression de gène : comment le génome intègre les signaux intrinsèques et environnementaux. 33 (supplément) 245-254 de .
Joshua Lederberg , " ; La signification d'Epigenetics" ; , le 15 (18) du scientifique : 6, 17 septembre, 2001 .
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G. Aufderheide ; Aspects cellulaires de de formation de modèle : le problème de l'Assemblée. Monographies de dans la biologie développementale, vol. Karger, Bâle (1991)
Eva Jablonka et évolution de de l'agneau de Marion J. de dans quatre dimensions : Variation génétique, épigénétique, comportementale, et symbolique de l'histoire de la vie ISBN 978-0262101073 de presse de MIT les 2005) (
Article sur la philosophie de la biologie moléculaire et développementale à apparaître du guide de Blackwell de la philosophie de la Science.
Epigenetics édité par C. David Allis, Thomas Jenuwein, Danny Reinberg, et Marie-Laure Caparros. Presse froide de port de ressort, 2007.
Évolution par Nicholas Barton, Derek Briggs, Jonathan Eisen, David Goldstein, et Nipam Patel. Presse froide de port de ressort, 2007.
Règlement de chromatine et de gène de : Mécanismes dans Epigenetics par Bryan Turner. Blackwell éditant, 2002.
Epigenetics a édité par J. Édition académique de Caister, 2008.
Gène et épigène - la prochaine thérapie de Cancer ?
Notes et références
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