Drogue immunosuppressive

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Les drogues immunosuppressives , les agents immunosuppressifs , ou les immunosuppresseurs sont les drogues qui empêchent ou empêchent l'activité du système immunitaire . Médicalement elles sont employées dans la thérapie immunosuppressive :
empêcher le rejet des organes de et les tissus (par exemple moelle , le coeur , le rein , le foie transplantés par )
traitement des maladies autoimmunes ou maladies qui sont le plus susceptibles d'origine autoimmune (par exemple rhumatisme articulaire , de gravis de Myasthenia de , de lupus systémique érythémateux de , de maladie de Crohn , et de colite ulcérative ).
traitement de quelques autres maladies inflammatoires non-autoimmunes (par exemple commande allergique à long terme d'asthme ).

Ces drogues ne sont pas sans effets secondaires et risques. Puisque la plupart d'entre elles acte non sélectivement, le système immunitaire ne peut pas résister aux infections et à la diffusion des cellules malignes aussi bien que sans le médicament. Il y a également d'autres effets secondaires, comme l'hypertension , le Dyslipidemia , l'hyperglycémie , le foie des ulcères peptiques et les dommages de rein de . Les drogues immunosuppressives également agissent l'un sur l'autre avec d'autres médecines et affectent leur métabolisme et action. Des agents immunosuppressifs réels ou suspectés peuvent être évalués en termes de leurs effets sur des sous-populations du lymphocyte dans les tissus using le Immunohistochemistry .

Des drogues immunosuppressives peuvent être classifiées dans cinq groupes :
glucocorticoids * cytostatics * anticorps
drogues de agissant sur les immunophilins * d'autres drogues

Glucocorticoids

Informations générales de : glucocorticoïde.

Dans les doses (supraphysiologic) pharmacologiques, des glucocorticoids sont employés pour supprimer le divers allergique, le inflammatoire, et les désordres autoimmuns. Ils sont également administrés comme les immunosuppresseurs posttransplantory pour empêcher le rejet aigu de greffe de et la maladie de Greffe-contre-centre serveur de . Néanmoins, ils n'empêchent pas une infection et n'empêchent pas également les processus réparatifs postérieur.

Mécanisme immunosuppressif

Glucocorticoids suppriment l'immunité communiquée par les cellules . Ils agissent en empêchant les gènes qui codent pour le IL-1 de cytokines, le IL-2 , le IL-3 , le IL-4 , le IL-5 , le IL-6 , le IL-8 et le TNF-γ, le plus important dont est l'IL-2. Une production plus faible de Cytokine réduit la prolifération à cellule T du .

Glucocorticoids suppriment également l'immunité humorale , faisant exprimer les cellules de B un peu d'IL-2 et de récepteurs du IL-2 ceci diminue l'expansion de clone de cellules de B et la synthèse de l'anticorps .

Effets anti-inflammatoires

Influence de Glucocorticoids tous les types d'événements inflammatoires, n'importe ce que leur cause. Ils induisent la synthèse du Lipocortin-1 (annexin-1), qui lie alors aux membranes de cellules de empêchant la phospholipase A2 d'entrer en contact avec du son acide arachidonique du substrat . Ceci mène à la production diminuée d'Eicosanoid . L'expression de Cyclooxygenase (COX-1 et COX-2) est également supprimée, renforçant l'effet.

Glucocorticoids stimulent également le lipocortin-1 s'échappant à l'espace extracellulaire, où il lie aux récepteurs de membrane du leucocyte et empêche de divers événements inflammatoires : adhérence épithéliale du , émigration , chimiotactisme , phagocytose , éclat respiratoire et le dégagement de divers médiateurs inflammatoires (enzymes lysosomal, cytokines, activateur plasminogen de tissu , Chemokines etc.) des macrophages des neutrophiles et des Mastocytes

Cytostatics

Informations générales de : Chimiothérapie de

Le Cytostatics empêchent la division cellulaire . Dans l'immunothérapie, ils sont employés dans de plus petites doses que dans le traitement des maladies malignes. Ils affectent la prolifération des cellules de T et des cellules de B. En raison de leur efficacité plus élevée, analogues de la purine plus souvent sont administrés.

Agents de alkylation

Les agents de alkylation utilisés dans l'immunothérapie sont les moutardes d'azote (cyclophosphamide ), des composés et d'autres du platine de Nitrosoureas . Le cyclophosphamide est probablement le composé immunosuppressif le plus efficace. Dans de petites doses, il est très efficace dans la thérapie du lupus systémique érythémateux de , des anémies hémolytiques autoimmun, de la granulomatose de Wegener de et d'autres maladies immunisées. Les doses élevées causent le Pancytopenia et la cystite hémorragique .

Antimétabolites

Les antimétabolites interfèrent la synthèse des acides nucléiques. Ceux-ci incluent :
analogues de l'acide folique , tels que le Methotrexate
Analogues de la purine tels que l'Azathioprine et le Mercaptopurine
Analogues de la pyrimidine
inhibiteurs de la synthèse de protéine de .

Methotrexate

Le Methotrexate est un analogue de l'acide folique . Il lie la réductase de Dihydrofolate de et empêche la synthèse du tetrahydrofolate . Il est employé dans le traitement des maladies autoimmunes (par exemple rhumatisme articulaire) et dans les transplantations.

Azathioprine et Mercaptopurine

L'Azathioprine , est la substance cytotoxique immunosuppressive principale. Il est intensivement employé pour contrôler des réactions de rejet de greffe. Il est nonenzymatically fendu au Mercaptopurine , ce agit en tant que purine analogue et inhibiteur de la synthèse d'ADN. Le Mercaptopurine lui-même peut également être administré directement.

En empêchant l'expansion clonale des lymphocytes dans la phase d'induction de l'immuno-réaction, il affecte la cellule et l'immunité humorale . Il est également efficace dans le traitement des maladies autoimmunes.

Antibiotiques cytotoxiques

Parmi ces derniers, le Dactinomycin est le plus important. Il est employé en antibiotiques cytotoxiques des greffes du rein de d'autres sont Mitomycin C , la bléomycine , Mithramycin d'Anthracyclines de .

Anticorps

Les anticorps sont employés comme méthode rapide et efficace d'immunosuppression pour empêcher la réaction aiguë de rejet.

Anticorps polyclonaux

Les anticorps polyclonaux hétérologue sont obtenus à partir du sérum des animaux (par exemple lapin , du cheval ) et injectés avec le Thymocytes du patient ou des lymphocytes. Les antigènes (ATG) antilymphocytaires (ALG) et d'antithymocyte de sont employés. Ils font partie du traitement aigu stéroïde-résistant de l'anémie non plastique de réaction et de tombe de rejet. Cependant, ils sont principalement ajoutés à d'autres immunosuppressives pour diminuer leur dosage et toxicité. Ils permettent également la transition à la thérapie de cyclosporine.

Les anticorps polyclonaux empêchent des lymphocytes de T et causent leur lysis , qui est cytolyse négociée par de complément de et communiqué par les cellules Opsonization suivi du déplacement des cellules réticulo-endothéliales de la circulation dans la rate et le foie]]. De cette façon, les anticorps polyclonaux empêchent des réactions immunisées communiquées par les cellules, y compris le rejet de greffe, l'hypersensibilité retardée par (c. réaction de peau de tuberculine de ), et la maladie (GVHD) de Greffe-contre-centre serveur de , mais production Thymus-dépendante d'anticorps du d'influence.

Actuellement ( mars 2005 ) il y a deux préparations disponibles au marché : Atgam (r), obtenu à partir du sérum de cheval, et Thymoglobuline (r), obtenu à partir du sérum de lapin. Les anticorps polyclonaux affectent tous les lymphocytes et causent l'immunosuppression générale menant probablement au Poteau-transplantent les désordres lymphoproliferative (PTLD) ou les infections sérieuses, particulièrement par le cytomégalovirus . Pour réduire ces risques, le traitement est fourni dans un hôpital où à isolement proportionné dans l'infection est disponible. Ils sont habituellement administrés pendant cinq jours en intraveineuse dans la quantité appropriée. Les patients restent dans l'hôpital tant que trois semaines pour donner l'heure de système immunitaire de récupérer à un point où il n'y a plus un risque de la maladie de sérum .

En raison d'une immunogénicité élevée des anticorps polyclonaux, presque tous les patients ont une réaction aiguë au traitement. Il est caractérisé par la fièvre , les épisodes et même l'anaphylaxie de la rigueur de . Plus tard pendant le traitement, quelques patients développent la glomérulonéphrite de maladie de sérum ou de complexe immun de . La maladie de sérum surgit pendant sept à quatorze jours après que la thérapie a commencé. Le patient souffre de la fièvre, la douleur commune et l'érythème qui peut être apaisé avec l'utilisation des stéroïdes et l'Urticaria (ruches) de des analgésiques peut également être présent. Il est possible de diminuer leur toxicité en employant les fractions fortement épurées de sérum de et l'administration intraveineuse dans la combinaison avec d'autres immunosuppresseurs, par exemple les inhibiteurs de calcineurin de , le cytostatics et les cortisteroids. La combinaison la plus fréquente est d'employer simultanément des anticorps et le cyclosporine. Les patients développent graduellement une immuno-réaction forte à ces drogues, réduisant ou éliminant leur efficacité.

Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont orientés sur les antigènes exactement définis. Par conséquent, ils causent peu d'effets secondaires. Particulièrement significatif sont le récepteur (CD25) du IL-2 et les anticorps dirigés par CD3. Ils sont employés pour empêcher le rejet des organes transplantés, mais pour dépister également des changements des sous-populations de lymphocyte. Il est raisonnable d'attendre de nouvelles drogues semblables à l'avenir.

Anticorps dirigés par récepteur à cellule T

OKT3 (r) est actuellement le seul anticorps anti-CD3 approuvé. C'est un anticorps monoclonal de la souris anti-CD3 du type d'IgG2a qui empêche l'activation et la prolifération à cellule T du en liant le complexe à cellule T de récepteur actuel sur toutes les cellules de T différenciées. En soi, il est l'une des substances immunosuppressives les plus efficaces et est médicalement employé pour commander le stéroïde et/ou les épisodes aigus résistants de rejet d'anticorps polyclonaux. Pour agir plus spécifiquement que les anticorps polyclonaux, il est également employé préventivement dans les transplantations.

Actuellement, le mécanisme d'action d'OKT3 n'est pas encore suffisamment compris. On le sait que la molécule lie TCR/CD3, le complexe à cellule T de récepteur. Pendant les administrations premières, cette attache active non-specifically des cellules de T, menant à un syndrome sérieux 30 à 60 minutes plus tard. Elle est caractérisée par fièvre, myalgie, mal de tête et artralgia. Dans certains cas, elle progresse à une réaction représentant un danger pour la vie du système cardio-vasculaire et du système nerveux central ayant besoin d'une thérapie prolongée. Après cette période, CD3 (r) bloque le TCR - attache d'antigène et cause le changement de conformation ou le déplacement du TCR3/CD3 entier de la surface à cellule T. Ceci abaisse le nombre de cellules de T, peut-être en les sensibilisant pour la prise par les cellules épithéliales réticulaires. Croix-lier des molécules CD3 active également un signal intracellulaire, entraînant l'anergie ou l'apoptosis des cellules de T, à moins qu'ils reçoivent un autre signal par une molécule costimulatory. Les anticorps CD3 décalent également l'équilibre de Th1 aux cellules Th2.

Décidant si employer OKT3 (R) dans le traitement, il est donc nécessaire non seulement de considérer sa grande efficacité, mais également ses effets secondaires toxiques : le risque d'immunosuppression excessive et le risque que le patient développe les anticorps neutralisants contre la drogue, le rendant inefficace. Bien que CD3 (R) acte d'anticorps plus spécifiquement que les anticorps polyclonaux, ils abaissent l'immunité communiquée par les cellules de manière significative, prédisposant le patient aux infections opportunistes et aux malignités.

Anticorps IL-2 dirigés par récepteur

Le Interleukin-2 est un régulateur important de système immunitaire nécessaire pour l'expansion de clone et la survie des lymphocytes activés T. Ses effets sont négociés par le récepteur IL-2a de surface de cellules de trimère, comprenant les chaînes de α, de β et de γ. L'IL-2a (CD25, antigène à cellule T d'activation, TAC) est exprimé seulement par les lymphocytes déjà activés de T. Par conséquent, il est d'importance spéciale au traitement immunosuppressif sélectif et la recherche a été concentrée sur le développement des anticorps efficaces anti-IL-2 et sûrs. En employant la technologie de recombinaison de gène, les anticorps d'anti-Tac de souris ont été mener modifié à la présentation de deux souris himeric/d'anticorps anti-Tac humains en l'année 1998 : basiliximab (Simulect (r)) et daclizumab (Zenapax (r)). Acte de ces drogues en liant la chaîne du α du récepteur d'IL-2a, en empêchant l'expansion clonale induite par IL-2 des lymphocytes activés et en raccourcissant leur survie. Ils sont employés dans la prophylaxie du rejet aigu d'organe après la greffe du rein bilatérale, étant pareillement efficaces et avec seulement peu d'effets secondaires.

Drogues agissant sur des immunophilins

Cyclosporin

Informations générales de : Cyclosporin

En même temps que le Tacrolimus , Cyclosporin est un inhibiteur de Calcineurin . Il a été en service depuis le 1983 et est l'une des drogues immunosuppressives les plus employées couramment. C'est un peptide fongique, composé de 11 acides aminés.

On pense Cyclosporin pour lier au cytosolique Cyclophilin (un immunophilin) de protéine des lymphocytes immunocompetent, particulièrement les T-lymphocytes . Ce complexe de cyclosporin et de cyclophilin empêche le Calcineurin , qui dans des circonstances normales induit la transcription du Interleukin-2 . La drogue empêche également la production de Lymphokine et le dégagement d'Interleukin , menant à une fonction réduite des T-cells effecteurs.

Cyclosporin est employé dans le traitement des réactions aiguës de rejet, mais a été de plus en plus substitué avec de plus nouveaux immunosuppresseurs, car c'est le néphrotoxique.

Tacrolimus (Prograf (TM), FK506)

Le Tacrolimus est un produit fongique (tsukubaensis de streptomyces de ). C'est une lactone de macrolide de et agit en empêchant le Calcineurin .

La drogue est employée en particulier dans les greffes du rein de foie et, bien que dans quelques cliniques elle soit employée dans le coeur, le poumon et le coeur/greffes de poumon. Elle lie à un immunophilin, suivi de l'attache du complexe au calcineurin et de l'inhibition de son activité de phosphatase. De cette façon, elle empêche le passage de G0 dans la phase G1. Tacrolimus est plus efficace que le cyclosporin et moins a prononcé des effets secondaires.

Sirolimus (Rapamune (TM), Rapamycin)

Le Sirolimus est une lactone de macrolide, produite par le hygroscopicus de streptomyces de des actinomycètes . Il est employé pour empêcher des réactions de rejet. Bien que ce soit un analogue structural de tacrolimus, il agit légèrement différemment et a différents effets secondaires.

Contraire au cyclosporine et tacrolimus qui affectent la première phase de l'activation de lymphocyte de T, affects de sirolimus le second, à savoir la transduction de signal et leur prolifération clonale. Il lie au même récepteur (immunophilin) qu'un tacrolimus, toutefois le complexe produit n'empêche pas le calcineurin, mais une protéine différente. Par conséquent, le sirolimus agit synergiquement avec le cyclosporine et, en combination avec d'autres immunosuppresseurs, a peu d'effets secondaires. Indirectement il empêche plusieurs kinases et phosphatases de lymphocyte de T, empêchant la transmission du signal dans leur activité et la transition du cycle de cellules de G1 à la phase de S. De même, il empêche la différentiation de cellules de B aux cellules de plasma, qui abaisse la quantité d'anticorps d'IgM, d'IgG et d'IgA produits. C'agit en tant qu'agent immunorégulateur, et est également active contre les tumeurs qui impliquent la voie de PI3K/AKT/mTOR.

D'autres drogues

Interférons

Informations générales de : Interféron .

IFN-β supprime la production des cytokines Th1 et l'activation des monocytes. Il est employé pour ralentir la progression de la sclérose en plaques . IFN-γ peut déclencher le lymphocytique Apoptosis .

Opioids

L'utilisation prolongée des Opioids peut causer l'immunosuppression de l'immunité innée et adaptative. On a observé la diminution de la prolifération aussi bien que la fonction immunisée des macrophages aussi bien que des lymphocytes. On le pense que ces effets sont négociés par des récepteurs d'opioid exprimés sur la surface de ces cellules immunisées.

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