Doxorubicin

Le Doxorubicin ( Adriamycin de nom commercial) ou le hydroxyldaunorubicin est une ADN - le de interaction dopent employé couramment en chimiothérapie . C'est un antibiotique d'Anthracycline et structurely étroitement lié au Daunomycin , et également le intercale l'ADN de . Il est utilisé généralement dans le traitement d'un éventail des cancers

La drogue est administrée par l'injection . Elle peut être vendue sous le Adriamycin PFS de noms de marque, le Adriamycin RDF , ou le Rubex . Le Doxil est une liposome - forme galénique de encapsulée de doxorubicin faite par des laboratoires de Ben Venue pour le Johnson & Johnson . Les avantages principaux de cette forme sont une réduction de cardiotoxicity.

Histoire

L'histoire du doxorubicin peut être tracée de nouveau aux années 50, quand une compagnie italienne de recherches du , les laboratoires de recherche de Farmitalia de , a commencé un effort organisé de trouver que des composés anticancéreux de l'échantillon sol-basé de sol des microbes A de ont été isolés dans le secteur entourant le Castel del Monte , un château du 13ème siècle. Une nouvelle contrainte des streptomyces de le peucetius qui ont produit un colorant rouge lumineux a été isolé, et un antibiotique a été produite à partir de cette bactérie qui s'est avérée pour avoir la bonne activité contre les tumeurs murines depuis un groupe de les chercheurs que français de ont découvert le même composé au temps à peu près identique, les deux équipes appelées le composé Daunorubicin , combinant le nommé Daunii , une tribu pré-Romaine de qui a occupé la région de l'Italie où le composé a été isolé, avec le mot français pour le rubis , rubis , décrivant la couleur. Les tests cliniques ont commencé dans les années 60, et la drogue a vu le succès en traitant la leucémie aiguë et le lymphome. Cependant, d'ici 1967, on l'a identifié que le daunorubicin pourrait produire la toxicité cardiaque mortelle.

Les chercheurs chez Farmitalia ont bientôt découvert que des changements de l'activité biologique pourraient être faits par les modifications mineures dans la structure du composé. Une contrainte des streptomyces de a été subie une mutation using l'uréthane N-nitroso-N-méthylique et cette nouvelle contrainte a produit un antibiotique différent et rouge-coloré. Ils ont appelé ce nouvel Adriamycin composé, après la Mer Adriatique , et le nom plus tard a été changé en doxorubicin pour se conformer à la convention de nomination établie. Doxorubicin a montré une meilleure activité que le daunorubicin contre les tumeurs murines, et particulièrement des tumeurs pleines. Il a également montré un index thérapeutique relativement plus élevé, pourtant le Cardiotoxicity est demeuré.

Doxorubicin et daunorubicin ensemble peuvent être considérés en tant que composés du prototype pour les anthracyclines. La recherche suivante par beaucoup d'investigateurs dans le monde entier a mené à beaucoup d'autres antibiotiques d'anthracycline, ou à analogues, et aujourd'hui, on l'estime qu'il y a plus de 2.000 analogues connus de doxorubicin. D'ici 1991, 553 d'entre eux ont été évalués dans le programme de dépistage à l'Institut National contre le Cancer (NIC) de . Cette contrainte a été créée par Arcamone et. Al en 1969 par le subissant une mutation une contrainte produisant le daunorubicin, mais pas DXR, au moins en quantité discernable. Plus tard, le groupe de Hutchinson a montré cela dans des conditions environnementales spéciales, ou par l'introduction des modifications génétiques , d'autres contraintes des streptomyces de peuvent produire le doxorubicin. Son groupe a également copié par plusieurs des gènes priés pour la production de DXR, bien que pas tous aient été entièrement caractérisés. En le dox découvert, d'isolement et caractérisé A, le gène de 1996, de groupe de Strohl de codant l'enzyme qui convertit le daunorubicin en DXR. D'ici 1999, ils ont produit Dox de recombinaison A, une oxydase du cytochrome P450 de , et ont constaté qu'il catalyse des étapes multiples de dans la biosynthèse de DXR, y compris des étapes menant au daunorubicin. C'était significatif parce qu'il est apparu clairement que tout le daunorubicin produisant des contraintes ont les gènes nécessaires pour produire DXR, beaucoup plus thérapeutiquement l'important des deux. Le groupe de Hutchinson a continué pour développer des méthodes pour améliorer le rendement de DXR, de la fermentation traitent utilisé dans sa production commerciale, non seulement en présentant les plasmides de codage de Dox A, mais également en présentant des mutations pour mettre les enzymes hors tension qui manoeuvrent des précurseurs de DXR aux produits moins utiles, par exemple baumycin-comme les glycosides . Quelques mutants triples, ce aussi au-dessus-exprimé par Dox A, pouvaient doubler le rendement de DXR. C'est d'intérêt plus que scolaire parce que à ce moment-là DXR coûté environ $1.37 millions par kilogramme et production courante en 1999 était de 225 kilogrammes par an. Des techniques plus efficaces de production ont réduit le prix à $1.1 millions par kilogramme pour la formulation liposomique du non- . Bien que DXR puisse être le produit semi-synthetically de daunorubicin, le processus comporte la bromation électrophile du et les étapes multiples et le rendement est pauvre. Puisque le daunorubicin est produit par la fermentation , il serait idéal si les bactéries pourraient accomplir la synthèse de DXR plus effectivement.

Mécanisme d'action

Le mécanisme exact de l'action du doxorubicin est complexe et toujours quelque peu peu clair, bien qu'on pense que cela agirait l'un sur l'autre avec de l'ADN par l'intercalation. Doxorubicin est connu pour agir l'un sur l'autre avec de l'ADN par l'intercalation et l'inhibition de la biosynthèse macromoléculaire . Ceci empêche la progression du Topoisomerase II d'enzymes, qui déroule l'ADN pour la transcription . Doxorubicin stabilise le complexe du topoisomerase II après qu'il ait cassé la chaîne d'ADN pour la réplique, empêchant la double spirale d'ADN d'être rescellé et arrêtant de ce fait le processus de la réplique .

La partie aromatique planaire de chromophore de la molécule intercale entre deux paires basses de l'ADN, alors que le sucre six-membered de daunosamine se repose dans la cannelure mineure et agit l'un sur l'autre avec flanquer des paires basses immédiatement à côté de l'emplacement d'intercalation, comme démontré par plusieurs structures cristallines.

Utilisation clinique

Doxorubicin est utilisé généralement pour traiter le lymphome d'un certain de des leucémies Hodgkin de , aussi bien que des cancers du réservoir souple , du sein , de l'estomac , du poumon , des ovaires , de la thyroïde , du sarcome mou de tissu de , du myélome multiple , et de d'autres.

Thérapie expérimentale

Les expériences de la thérapie de combinaison de avec le Sirolimus (rapamycin) et le doxorubicin se sont montrées prometteur en traitant le Akt - les lymphomes positifs chez les souris.

La recherche animale récente couplant un anticorps monoclonal murin du avec le doxorubicin a créé un Immunoconjugate qui pouvait éliminer l'infection du HIV-1 chez les souris. Le traitement courant avec la thérapie antiretroviral (ART) de laisse toujours des poches d'HIV dans le centre serveur. L'immunoconjugate a pu potentiellement fournir un traitement élogieux à l'ART pour supprimer antigène-exprimer les cellules de T

Effets secondaires

Les effets secondaires aigus du doxorubicin peuvent inclure la nausée, vomissant, et les arythmies de coeur elle peut également causer la neutropénie (une diminution de en globules sanguins blancs , aussi bien qu'alopécie complète (perte de de cheveux). Quand la dose cumulative de doxorubicin atteint 550 ; le ² de mg/m, les risques de développer des effets secondaires cardiaques, y compris l'arrêt du coeur congestif , a dilaté la cardiomyopathie , et la mort, augmentent considérablement. Le cardiotoxicity de Doxorubicin est caractérisé par un déclin dépendant de la dose dans la phosphorylation oxydante mitochondrique du . Les espèces réactives de l'oxygène, produites par l'interaction du doxorubicin avec du fer, peuvent alors endommager les myocytes (cellules de coeur), entraînant la perte myofibrillaire et le vacuolization cytoplasmique. En plus, quelques patients peuvent développer l'erythrodysesthesia plantaire palmaire , ou, " ; Syndrome de Main-Pied, " ; caractérisé par des éruptions de peau sur les paumes de la main ou des semelles des pieds, caractérisées par le gonflement, la douleur et l'érythème.

Voir également

Anthracycline
Régime de chimiothérapie de
Histoire de de la chimiothérapie de cancer
ABVD
CÔTELETTE

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