Coagulation

La coagulation est un processus complexe par lequel le sang forme les caillots pleins que c'est une part importante de Hemostasis (le cessation de la perte de sang d'un navire endommagé) par lequel un mur endommagé du vaisseau sanguin soit couvert par une plaquette la fibrine - et de - contenant le caillot pour arrêter le saignement et pour commencer la réparation du navire endommagé. Les désordres de la coagulation peuvent mener à un plus grand risque de l'embolisme de saignement et/ou de coagulation et de .

La coagulation est fortement conservé par dans toute la biologie ; dans tous les mammifères la coagulation implique un composant cellulaire (plaquette) et de protéine (facteur de coagulation). Le système chez l'homme a été le plus intensivement recherchée et est donc le meilleur compris.

La coagulation est lancée presque immédiatement après des dommages aux dommages de vaisseau sanguin l'endothélium (doublure de du navire). Forme des plaquettes immédiatement une prise hémostatique à l'emplacement des dommages ; ceci s'appelle le hemostasis primaire de . Le hemostasis secondaire se produit simultaneously&mdash ; Les protéines dans le plasma sanguin , appelé les facteurs de coagulation de , répondent dans une cascade complexe aux rives de la fibrine de forme qui renforcent la prise de plaquette.

Physiologie

Activation de plaquette

Dommages au présent du collagène d'expositions de murs de vaisseau sanguin normalement sous l'endothélium . Les plaquettes de circulation lient au collagène avec le récepteur collagène-spécifique extérieur de la glycoprotéine Ia/IIa de . Cette adhérence est renforcée plus loin par le grand facteur de circulation multimeric (vWF) de Von Willebrand de de protéine, qui forme des liens entre la glycoprotéine Ib/IX/V de plaquette et les fibrilles de collagène.

Les plaquettes sont alors activées et déchargent le contenu de leurs granules dans le plasma, alternativement activant d'autres plaquettes. Les plaquettes subissent un changement de leur forme qui expose une surface de phospholipide pour ces facteurs de coagulation qui l'exigent. Le fibrinogène lie les plaquettes adjacentes en formant des liens par l'intermédiaire de la glycoprotéine IIb/IIIa. En outre, la thrombine active les plaquettes

La cascade de coagulation

La cascade de coagulation de hemostasis secondaire a deux voies, la voie d'activation de contact de (autrefois connue sous le nom de voie intrinsèque) et la voie de facteur de tissu de (autrefois connu sous le nom de voie extrinsèque) cette mènent à la formation de la fibrine de . On l'a précédemment pensé que la cascade de coagulation s'est composée de deux voies d'importance égale jointives à une voie commune. On le sait maintenant que la voie primaire pour le déclenchement de la coagulation de sang est la voie du facteur de tissu de . Les voies sont des séries de réactions, dans lesquelles un zymogène (précurseur enzymatique de inactif) d'une protéase de sérine de et son cofacteur de la glycoprotéine sont activés pour devenir des composants actifs qui catalysent alors la prochaine réaction dans la cascade, finalement ayant pour résultat la fibrine réticulée. Des facteurs de coagulation sont généralement indiqués par les numéros romains avec un minuscule un apposés pour indiquer une forme active.

Les facteurs de coagulation sont généralement les protéases (enzymes de sérine de de ). Il y a quelques exceptions. Par exemple, FVIII et FV sont des glycoprotéines et le facteur XIII est un Transglutaminase . Les protéases de sérine agissent en fendant d'autres protéines aux emplacements spécifiques. Les facteurs de coagulation circulent en tant que zymogènes inactifs .

La cascade de coagulation est classiquement divisée en trois voies. Le facteur de tissu de et le entrent en contact avec des voies de l'activation que tous les deux activent le " ; pathway" de terrain communal de finale ; du facteur X, de la thrombine et de la fibrine.

Voie de facteur de tissu

Le rôle principal de la voie de facteur de tissu est de produire d'un " ; éclat de thrombine, " ; un processus par lequel la thrombine , le constituant le plus important simple de de la cascade de coagulation en termes de ses rôles d'activation de rétroaction, est libérée instantanément. FVIIa circule dans un montant plus élevé que n'importe quel autre facteur de coagulation activé.

après des dommages au vaisseau sanguin, facteur de tissu d'endothélium (TF) est libéré, formant un complexe avec FVII et ce faisant, l'activant (TF-FVIIa).
Le TF-FVIIa active la DIFFICULTÉ et le FX.
FVII lui-même est activé par la thrombine, le FXIa, la plasmine, le FXII et le FXa.
L'activation de FXa par TF-FVIIa est presque immédiatement empêchée par l'inhibiteur (TFPI) de voie de facteur de tissu de .
FXa et son cofacteur FVa forment le complexe de Prothrombinase qui active la prothrombine à la thrombine.
La thrombine active alors d'autres composants de la cascade de coagulation, y compris FV et FVII (qui active FXI, qui active alternativement la DIFFICULTÉ), et active et libère FVIII d'être lié au vWF.
FVIIIa est le cofacteur de FIXa et ensemble ils forment le " ; Tenase " le complexe qui active FX et ainsi le cycle continue. (" ; Tenase" ; est une contraction de " ; ten" ; et le " de suffixe ; - ase" ; utilisé pour des enzymes.)

Voie d'activation de contact < ! --La voie d'activation de contact réoriente ici-->

Il y a formation du complexe primaire sur le collagène par le kininogen (HMWK) de poids de , le Prekallikrein , et le FXII (facteur de Hageman). Le Prekallikrein est converti en Kallikrein et FXII devient FXIIa. FXIIa convertit FXI en FXIa. Le facteur XIa active la DIFFICULTÉ, qui avec sa forme de FVIIIa de cofacteur le complexe de Tenase , qui active FX à FXa. Le rôle mineur que la voie d'activation de contact a en lançant la formation de caillot de peut être illustré par le fait que les patients présentant des insuffisances graves de FXII, de HMWK, et de Prekallikrein n'ont pas un désordre de saignement.

Voie de terrain communal de finale

La thrombine de a un grand choix de fonctions. Son rôle primaire est la conversion du fibrinogène en fibrine, le bloc constitutif de d'une prise hémostatique. En outre, il active des facteurs VIII et V et leur protéine C d'inhibiteur (en présence de Thrombomodulin ), et il active le facteur XIII, qui forme les liaisons covalentes qui réticulent les polymères de fibrine qui forment des monomères activés.

L'activation suivante par les voies de facteur de contact ou de facteur de tissu la cascade de coagulation est maintenue dans un état prothrombotic par l'activation continue de FVIII et de DIFFICULTÉ pour former le complexe de Tenase , jusqu'à ce qu'elle vers le bas-soit réglée par les voies d'anticoagulant.

Cofacteurs

De diverses substances sont exigées pour le fonctionnement approprié de la cascade de coagulation :
Le calcium et le phospholipide (un constituant de de membrane de plaquette ) sont exigés pour que les complexes de tenase et de prothrombinase fonctionnent. Le calcium négocie l'attache des complexes par l'intermédiaire des résidus terminaux de gamma-carboxy sur FXa et FIXa sur les surfaces de phospholipide exprimées par des plaquettes aussi bien que les microparticules procoagulant ou le Microvesicles shedded de eux. Du calcium est également exigé à d'autres points dans la cascade de coagulation.
La vitamine K est un facteur essentiel à une carboxylase hépatique de Gamma-glutamyle de qui ajoute un groupe carboxylique du aux résidus de l'acide glutamique sur des facteurs II, VII, IX et X, aussi bien que la protéine S , la protéine C et la protéine Z . L'insuffisance de la vitamine K (par exemple dans malabsorption ), de l'utilisation d'empêcher des anticoagulants (Warfarin , Acenocoumarol et Phenprocoumon ) ou de la maladie (carcinome hepatocellular ) altère la fonction de l'enzyme et mène à la formation de PIVKAs (protéines formées en l'absence de vitamine K) que ceci cause la carboxylation partielle ou non gamma et affecte la capacité de facteurs de coagulation de lier au phospholipide exprimé.

Inhibiteurs

Trois mécanismes maintiennent la cascade de coagulation dans le contrôle. Les anomalies peuvent mener à une tendance accrue vers la thrombose :
La protéine C est un anticoagulant physiologique important. C'est une enzyme K-dépendante de protéase de sérine de vitamine (l'EC 3.69) qui est activée par la thrombine dans la protéine activée C (APC). La forme activée (avec protéine S et phospholipide comme cofacteur) dégrade le facteur Va et le facteur VIIIa. L'insuffisance quantitative ou qualitative de l'un ou l'autre peut mener au Thrombophilia (une tendance de développer la thrombose). Action altérée de la protéine C (résistance activée de protéine C), par exemple par le ayant le " ; Leiden" ; la variante du facteur V ou les niveaux élevés de FVIII peut également mener à une tendance thrombotic.
L'antithrombine est un inhibiteur de protéase de sérine ( Serpin ) qui dégrade les protéases de sérine ; thrombine et FXa, aussi bien que FXIIa, et FIXa. Il est constamment en activité, mais son adhérence à ces facteurs est augmentée par la présence du sulfate (un Glycosaminoglycan ) de Heparan de ou de l'administration des héparines (les différents heparinoids augmentent l'affinité à F Xa, thrombine, ou toutes les deux). L'insuffisance quantitative ou qualitative de l'antithrombine (inné ou acquis, par exemple dans Proteinuria ) mène au thrombophilia.
L'inhibiteur (TFPI) de voie de facteur de tissu de empêche l'activation VIIa-connexe de F de F IX et de F X après son déclenchement original.

Fibrinolyse

voient également :

la fibrinolyse Par la suite, tous les caillots de sang sont réorganisés et resorbed par une fibrinolyse nommée de processus de . L'enzyme principale responsable de ce processus (plasmine ) est réglée par de divers activateurs et inhibiteurs.

Essai de coagulation

Des essais nombreux sont employés pour évaluer la fonction du système de coagulation :
Terrain communal : aPTT , INR ( pinte ), CTT , temps , D-dimère de de de saignement de de
Autre : Essai de mélange (si une anomalie corrige si le plasma du patient est mélangé au plasma normal), anticorps , analyses de facteur de coagulation, essais génétiques (par exemple facteur V Leyde , mutation G20210A de d'antiphosholipid de de prothrombine ), temps (dRVVT), essais de fonction de la plaquette , Thromboelastography de venin de la vipère de Russell dilué de (TEG ou ROTEM).

La voie de facteur de contact est lancée par l'activation du " ; factors" de contact ; du plasma, et peut être mesuré par l'essai partiel de temps de la thromboplastine activé par (aPTT).

La voie de facteur de tissu est lancée par le dégagement du " ; factor" de tissu ; (une lipoprotéine cellulaire spécifique), et peut être mesuré par l'essai du temps (pinte) de prothrombine de . Ceci est rapporté comme une valeur d'INR une fois utilisé pour le dosage des anticoagulants oraux tels que le Warfarin .

Le criblage quantitatif et qualitatif du fibrinogène est mesuré par le temps de coagulation de thrombine (CTT). La mesure de la quantité exacte de fibrinogène actuelle dans le sang est généralement faite suivre la méthode de Clauss de pour l'essai de fibrinogène. Beaucoup d'analyseurs sont capables de mesurer un " ; fibrinogen" dérivé ; niveau du graphique du caillot de temps de prothrombine.

Si un facteur de coagulation fait partie de la voie de facteur de contact ou de tissu, une insuffisance de ce facteur affectera seulement un des essais : ainsi l'hémophilie A , une insuffisance du facteur VIII, qui fait partie de la voie de facteur de contact, a comme conséquence un essai anormalement prolongé d'aPTT mais un essai normal de pinte. Les exceptions sont prothrombine, fibrinogène et quelques variantes de FX qui peut seulement être détecté par l'aPTT ou la pinte.

Les insuffisances du fibrinogène (quantitatif ou qualitatif) affecteront tous les tests de dépistage.

Rôle dans la maladie

Les problèmes avec la coagulation peuvent disposer à l'hémorragie, à la thrombose, et de temps en temps à toutes les deux, selon la nature de la pathologie.

Désordres de plaquette

Les états de plaquette peuvent être innés ou ont acquis. Quelques pathologies innées de plaquette sont le thrombasthenia de Glanzmann de , le syndrome (complexe anormal de Bernard-Soulier de d'Ib-IX-V de glycoprotéine), le syndrome gris (alpha granules de plaquette de de déficient) et l'insuffisance (granules denses de piscine de stockage de delta de de déficient). Les la plupart sont des conditions rares. La maladie de Von Willebrand de est due à l'insuffisance ou à la fonction anormale du facteur de Von Willebrand de . La plupart des pathologies innées de plaquette prédisposent à l'hémorragie.

Les nombres diminués de plaquette peuvent être dus à de diverses causes, y compris la production insuffisante (par exemple dans syndrome de Myelodysplastic de ou d'autres désordres de moelle), la destruction par le système immunitaire (purpura thrombocytopenic immunisé /ITP de ), et la consommation due à de diverses causes (purpura thrombocytopenic Thrombotic /TTP de , syndrome Hémolytique-urémique /HUS de , hemoglobinuria nocturne paroxysmal /PNH de , coagulation intravasculaire disséminée par /DIC, thrombocytopénie Héparine-induite par /HIT). La plupart des conditions de consommation mènent à l'activation de plaquette, et certains sont associés à la thrombose.

Désordres et thrombose de facteur

Les désordres les plus connus de facteur de coagulation sont le Hemophilias que les trois formes principales sont l'hémophilie A (insuffisance de de facteur VIII), l'hémophilie B (insuffisance ou " de facteur IX ; Disease" de Noël ;) et hémophilie C (insuffisance de facteur XI, tendance douce de de saignement). En même temps que la maladie de von Willebrand (qui se comporte plutôt un désordre de plaquette excepté dans des cas graves), ces conditions prédisposent au saignement. La plupart des hemophilias sont hérités. Dans l'échec de foie (formes aiguës et chroniques) il y a production insuffisante des facteurs de coagulation par le foie ; ceci peut augmenter le risque de saignement.

La thrombose est le développement pathologique des caillots de sang, et on dit que l'embolisme se produit quand un caillot de sang (thrombus ) émigre à une autre partie du corps, interférant la fonction d'organe là. La plupart des cas de la thrombose sont dus aux problèmes extrinsèques acquis (chirurgie , Cancer , immobilité , obésité , syndrome de classe touriste de ), mais une petite proportion de personnes hébergent prédisposer des conditions (par exemple syndrome d'antiphospholipide de , facteur V Leyde et diverses autres causes plus rares de Thrombophilia ).

Pharmacologie

Procoagulants

L'utilisation des produits chimiques adsorbants, tels que les zéolites et d'autres agents hémostatiques également est explorée pour l'usage en scellant des dommages graves rapidement. La colle de thrombine et de fibrine sont employées chirurgicalement pour traiter le saignement et aux aneurysms de thrombose.

Le Desmopressin est employé pour améliorer la fonction de plaquette en activant le récepteur 1A de vasopressin d'arginine de .

Des concentrés de facteur de coagulation sont employés pour traiter l'hémophilie , pour renverser les effets des anticoagulants, et pour traiter le saignement dans les patients avec la synthèse altérée de facteur de coagulation ou la consommation accrue. Le concentré complexe de prothrombine de , le cryoprécipité et le plasma congelé frais sont les produits utilisés généralement de facteur de coagulation. Le facteur humain activé de recombinaison VII est sont de plus en plus populaire dans le traitement du saignement principal.

L'acide Tranexamic et l'acide Aminocaproic empêchent la fibrinolyse, et mènent à un de fait réduit saignant le taux. Avant son retrait, le Aprotinin a été employé sous quelques formes de chirurgie principale pour diminuer le risque de saignement et pour avoir besoin pour des produits de sanguin.

Anticoagulants

voient également : Antiplaquette ,

de l'anticoagulant

Les anticoagulants et les agents antiplaquettes sont parmi les médecines les plus utilisées généralement. Les agents antiplaquettes incluent le Aspirin , le Clopidogrel , le dipyridamole et le Ticlopidine ; les inhibiteurs parentéraux de la glycoprotéine IIb/IIIa de sont employés pendant l'angioplastie .

Des anticoagulants, Warfarin (et relatif Coumarins et héparine sont le plus utilisé généralement. Le Warfarin agit l'un sur l'autre avec la vitamine K, alors que l'héparine et les composés connexes augmentent l'action de l'antithrombine sur la thrombine et le facteur Xa. Une plus nouvelle classe des drogues, les inhibiteurs directs de thrombine de est en cours de développement ; quelques membres sont déjà dans l'utilisation clinique (telle que Lepirudin ). Également en cours de développement sont d'autres petits composés moléculaires qui interfèrent directement l'action enzymatique des facteurs de coagulation particuliers (par exemple Rivaroxaban ).

Facteurs de coagulation

Histoire

Découvertes initiales

Les théories sur la coagulation du sang ont existé depuis l'antiquité. Le Johannes Müller (1801-1858) de physiologiste a décrit la fibrine, la substance d'un thrombus. Son précurseur soluble, fibrinogène, a été ainsi appelé par le Rudolf Virchow (1821-1902), et d'isolement chimiquement par le prospèrent Sylvain Denis (1799-1863). Le Alexandre Schmidt a suggéré que la conversion du fibrinogène en fibrine ait été le résultat d'un processus enzymatique du , et a marqué le " hypothétique d'enzymes ; thrombin" ; et son " de précurseur ; prothrombin" ;. Arthus découvert en 1890 que le calcium était essentiel dans la coagulation. Les plaquettes ont été identifiées en 1865, et leur fonction a été élucidée par le Giulio Bizzozero en 1882.

La théorie que la thrombine a été produite par la présence du facteur de tissu de a été consolidée par le Paul Morawitz en 1905. À ce stade, on l'a su que thrombokinase de /thromboplastine (le facteur III) a été libéré par les tissus endommagés, réagissant avec de la prothrombine de (ii), qui, ainsi que le calcium (iv), a formé la thrombine de , qui a converti le fibrinogène en fibrine de (i).

Facteurs de coagulation

Le reste des facteurs biochimiques en cours de coagulation ont été en grande partie découverts au 20ème siècle .

Un premier indice quant à la complexité réelle du système de la coagulation était la découverte du proaccelerin de (au commencement et plus défunt Factor V) appelé par Paul Owren (1905-1990) en 1947. Il a également postulé que sa fonction était la génération de l'accelerin (facteur VI), qui plus tard s'est avérée être la forme activée de V (ou de Va) ; par conséquent, VI n'est pas maintenant dans l'utilisation active. au R-U et par Ravie et Ratnoff aux Etats-Unis, respectivement.

Nomenclature

L'utilisation des numéros romains plutôt que des éponymes ou des noms systématiques a été convenue pendant des conférences annuelles (commençant en 1955) des experts en matière de hemostasis. En 1962, le consensus a été atteint sur la numérotation des facteurs I-XII. Ce comité s'est transformé en le comité international actuel de la thrombose et du Hemostasis (ICTH). L'attribution des numéros a cessé en 1963 après la nomination du facteur XIII. Le facteur de Fletcher de noms et le facteur de Fitzgerald ont été donnés pour promouvoir les protéines coagulation-connexes, à savoir Prekallikrein et kininogen de poids de respectivement.

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