Anakinra

Le Anakinra est une drogue , la plupart du temps employée pour traiter le rhumatisme articulaire .

Données de base de produit chimique, pharmacologiques et de vente

Anakinra est un antagoniste de récepteur de du Interleukin-1 (IL-1). La molécule d'anakinra est une version de recombinaison et non glycosolated d'IL-1RA humain (RA pour l'antagoniste de récepteur). Elle se compose de 153 acides aminés et a un poids moléculaire de 17.6 g/mol (kilodaltons approximativement 17.3) et diffère de l'humain indigène IL-1RA parce qu'elle a l'addition d'un résidu simple de méthionine sur son terminus aminé.

La substance est un modificateur biologique de réponse. Elle est préparée à partir des cultures de génétiquement modifié Escherichia coli de using la technologie d'ADN recombiné.

Anakinra bloque l'activité biologique d'IL-1 naturel, y compris l'inflammation et la dégradation de cartilage liée au rhumatisme articulaire , en empêchant competitivement l'attache d'IL-1 Interleukin-1 au type le récepteur , qui est exprimé en beaucoup de tissus et d'organes. IL-1 est produit en réponse aux stimulus inflammatoires et négocie des réponses physiologiques du divers , y compris le inflammatoire et les réactions immunologiques. IL-1 stimule en plus la résorption d'os de et induit des dommages de tissu comme la dégradation de cartilage en raison de la perte de Proteoglycans . Dans les patients présentant le rhumatisme articulaire l'antagoniste normal du récepteur IL-1 ne s'avère pas dans des concentrations efficaces en Synovium et fluide synovial pour contrecarrer les concentrations IL-1 elevated dans ces patients.

Anakinra a eu une disponibilité biologique absolue de 95% pour les adultes en bonne santé (n = 11) après une injection sous-cutanée de bol de mg 70. Les concentrations maximales en plasma de Kineret® généralement se sont produites 3 à 7 heures après administration de s. de mg/kg médicalement approprié des doses (1 à 2 : n = 18) pour des patients présentant le rhumatisme articulaire. La demi vie terminale s'est étendue de 4 à 6 heures. quotidien dosant pendant jusqu'à 24 semaines, on n'a observé aucune accumulation inattendue de Kineret® dans les groupes de plasma des patients de rhumatisme articulaire.

Cette drogue est vendue sous le " du nom commercial ; Kineret®" ; et est produit par le Amgen d'entreprises pharmaceutiques. Il est livré comme concentré d'injection contenant 100mg chacun d'une dose unique.

Indications

Anakinra est indiqué en tant qu'agent monotherapeutic ou en combination avec d'autres agents de maladie-modification (DMARDs) autre que des agents de blocage du α (TNF-α) de facteur de nécrose de tumeur de pour la gestion des signes et des symptômes du rhumatisme articulaire et pour empêcher la progression des dommages structurels liée à la maladie dans les adultes à modérément à la maladie sévèrement active qui ont eu une absence de l'amélioration clinique des symptômes ou la réponse insatisfaisante dans la thérapie avec l'un ou plusieurs DMARDs. Anakinra ne devrait pas être employé en combination avec l'etanercept (Enbrel®) ou l'infliximab (Remicade®).

Kineret® a montré le moderate mais statistiquement l'efficacité thérapeutique significative ; dans la plupart de Methotrexate de d'études a été administré simultanément. Dans le methotrexate plus le groupe d'anakinra 38% de 250 patients a atteint une amélioration/soulagement des symptômes au moins de 20% dans un délai de 24 semaines. Dans le groupe de commande de 251 patients sous le traitement de methotrexate la seule réponse a été vue dans 22% seulement. La réponse clinique a été mesurée selon les ACR-critères (20, 50, et 70).

Il n'y a aucune étude directe comparant l'anakinra aux inhibiteurs de TNF-α, mais les données indirectes suggèrent que l'anakinra puisse être inférieur aux inhibiteurs de TNF-α. Dans une étude avec l'infliximab plus le methotrexate 50% de tous les patients a eu la remise significative (selon au moins des critères d'ACR 20) après une période de traitement de 30 semaines.

Contres-indication et précautions

Hypersensibilité à l'anakinra, d'autres protéines dérivées par Escherichia coli de , ou à tout autre ingrédient (contre-indication absolue).
Les maladies malignes de préexistence (par exemple, leucémie pleine de cancers ) : absolument contre-indiqué (l'anakinra peut être un carcinogène humain et la suppression de la fonction immunisée peut empirer des malignités déjà existantes).
Patients présentant la neutropénie due à toute raison : absolument contre-indiqué. Des comptes de neutrophile devraient être obtenus avant de lancer la thérapie et régulièrement ensuite (voir les essais en laboratoire recommandés).
Fonction rénale sévèrement altérée (dégagement de de créatinine plus moins de 30 ml/minute) : absolument contre-indiqué.
Tuberculose active de préexistence (la maladie peut être empirée - voir les effets secondaires).
Application concomitante des vaccins de vivre-virus (voir les interactions).
Lactation : il est inconnu si l'anakinra est distribué dans le lait humain. Les mères de soins devraient discontinuer la drogue ou l'allaitement, tenant compte de l'importance de la drogue à la mère.
Patients pédiatriques : donnée humaine commandée par bien n'existe pas dans le mineur 18 de patients. Par conséquent, la thérapie est contre-indiquée dans ces patients.

Précautions :
Patients gériatriques de

(plus de 65 années d'âge) : le risque d'infections est augmenté.
Asthme : plus grand risque d'infections graves.
Les femmes du potentiel de grossesse devraient employer des méthodes efficaces de la contraception .
Grossesse : les études des animaux n'ont montré aucun effet nuisible. Les données humaines ne sont pas disponibles. La drogue devrait être appliquée aux femmes enceintes seulement si clairement indiquée.
Doux à la fonction rénale modérément altérée : attention.

Effets secondaires

GIT : Fréquemment, nausée (8%), diarrhée (7%), douleur abdominale non spécifique (5%).
Allergie : Des cas rares des réactions allergiques comprenant l'anaphylaxie grave ont été notés. Au besoin, la thérapie symptomatique habituelle avec les corticostéroïdes , l'adrénaline , l'antihistaminics et la correction liquide d'i. devraient être lancés aussitôt que possible. Des caisses rares de l'éruption allergique de peau ont été également vues.
Région respiratoire : Fréquemment, infections de la région respiratoire supérieure (13%), sinusite (7%) de , grippe-comme le syndrome (6%), rarement, pneumonie et tuberculose .
Peau : Fréquemment les Ecchymoses , pèlent rarement la mycose , Lupus-erythematodes-comme le syndrome, l'Urticaria , et les caisses d'isolement de mélanome (voir les malignités).
Système immunitaire : Fréquemment, infections (40%, grave dans 2%). Rarement, production des anticorps avec l'activité neutralisante.
Organes de sang et de formation de sang : Fréquemment, diminution des comptes de neutrophile (8% sous anakinra, placebo 2%), neutropénie significative peu fréquente (0.4% sous l'anakinra), éosinophilie modérée , thrombocytopénie modérée , et lymphomes malins (0.12 cas/année patiente) de (voir les malignités).
Système de Musculosceletal : Peu fréquents sont les symptômes arthritiques, symptômes arthritiques liés à l'inflammation, infections osseuses.
Douleur, inflammation, et érythème aux emplacements d'injection : Très fréquemment (70% de patients), habituellement pendant des 4 premières semaines de thérapie, réversibles dans un délai de 1 à 2 semaines. Ces réactions sont des raisons pour lesquelles beaucoup de patients discontinuent la thérapie.

Essais en laboratoire recommandés

Dans les patients recevant Kineret® une diminution des comptes de neutrophile peut être trouvée. Dans les études placebo-commandées 8% de patients recevant l'anakinra a eu des diminutions des comptes de neutrophile au moins de 1 catégorie de toxicité de l'organisation mondiale de la santé (OMS) de comparée à 2% du groupe de commande de placebo. les patients Kineret®-traités éprouvés ont défini la neutropénie (ANC < 1 x 109/L) dans 0.

Des comptes de neutrophile de devraient être évalués avant lancer le traitement de Kineret®, et tout en recevant Kineret®, mensuellement pendant 3 mois, et ensuite trimestriel pendant une période jusqu'à 1 an.

Malignités

Parmi 5.300 rhumatismes articulaires on a observé les patients ont traité avec Kineret® dans les tests cliniques pour un moyen de 15 mois (approximativement 6.400 années patientes du traitement), 8 cas des lymphomes ayant pour résultat un taux de 0.12 année du patient cases/100.6 plus haut que le taux de lymphomes prévus dans la population globale. Cependant, il convient noter que l'incidence « normale » des lymphomes dans les patients présentant le rhumatisme articulaire est considérablement augmentée et peut même être plus haute dans les patients présentant l'activité élevée de la maladie.

En plus, 37 tumeurs pleines des origines différentes ont été trouvées. De ces derniers, le nombre de 3 mélanomes rapportés dans l'étude 4 est significatif (1 cas prévu), mais l'association claire à la thérapie d'anakinra demeure peu claire.

à ce stade il ne peut pas éliminer que l'anakinra est un carcinogène humain.

Interactions

TNF-Blocage des agents : Une plus grande incidence des infections sérieuses et un plus grand risque de neutropénie ont été vus quand l'anakinra et l'etanercept ont été employés simultanément dans les patients présentant le rhumatisme articulaire. Des interactions semblables peuvent être prévues pour la thérapie de combinaison de l'anakinra ainsi que d'autres agents bloquant l'adalimumab, l'infliximab de TNF (alpha) (par exemple,). Par conséquent, la thérapie de drogue combinée avec l'anakinra et aucun agent de TNF-blocage n'est pas recommandée et devrait être évitée. D'ailleurs, dans des 24 études cliniques de semaine un régime avec l'anakinra et l'etanercept n'a fourni aucun avantage accessoire aux patients.
Methotrexate de

: Le Methotrexate coadministered avec l'anakinra dans des études cliniques tout à fait prolongées. Ni des interactions médicamenteuses spécifiques ni la plus grande toxicité de l'anakinra et/ou du methotrexate n'ont été notées. Chez les modèles animaux (rats) étudiant les effets des deux drogues une fois coadminstered, effet sur le dédouanement des deux drogues ne forme pas le plasma ou sur les propriétés toxicologiques respectives ont été vus. Par conséquent, l'utilisation concomitante des deux modificateurs de la maladie dans les patients présentant le rhumatisme articulaire peut être considérée comme le coffre-fort.
Vaccins de

: des vaccins de Vivre-virus ne devraient pas être donnés aux patients pendant le traitement d'anakinra. L'information n'est pas disponible, si l'anakinra affecterait le taux de transmission secondaire d'administration suivante vaccinique de virus (des virus par exemple, de rougeole ou de poliomyélite) d'un vaccin de phase ou de considérer de virus n'importe quel autre effet de la vaccination sur des patients recevant la drogue. Étant donné que l'anakinra diminue l'immuno-réaction aux antigènes généralement l'efficacité vaccinique peut être réduite dans les patients recevant l'anakinra.

Régime de dosage

Le dosage habituel est 100mg subcutaneosly (s. La réduction de dose à 100mg s. chaque autre jour devrait être considérée des patients présentant l'affaiblissement rénal grave, si ceux-ci sont traités dans des cas exceptionnels (voir des contres-indication et les précautions). Aucun avantage accessoire des doses dépassant le journal 100mg n'a été vu.

Durée de traitement

Dans les études précliniques et cliniques la durée habituelle de la thérapie était de 24 semaines. Il est possible de prolonger la thérapie à 48 semaines dans les patients présentant la remise satisfying après 24 semaines pour maintenir médicalement des améliorations évidentes. Sous la thérapie continue l'anakinra a été montré à la progression lente de la maladie pendant au moins 12 mois démontrés par des études de X-ray ou d'autres examens cliniques. Une certaine expérience avec la durée de traitement de 48 à 60 semaines (15 mois) a été déjà acquise et aucune évidence n'a été vue concernant la toxicité additionnelle.

Futures indications possibles

En raison du mécanisme spécifique de l'action de l'anakinra, une efficacité possible peut être prévue dans les patients présentant les maladies communes inflammatoires telles que l'arthrite psoriasique , et le Spondylarthritis . Probablement, l'anakinra peut même bénéficier des patients présentant l'ostéoarthrite destructive dans des phases inflammatoires. Kineret® peut également être efficace dans les patients pédiatriques présentant le rhumatisme articulaire juvénile (JRA) de . Des études cliniques de n'ont pas été lancées jusqu'ici concernant ces maladies. Actuellement, l'utilisation de l'anakinra dans ces patients n'est pas donc recommandée.

Le 12 avril 2007 un article dans le New England Journal de la médecine a discuté la possibilité d'employer l'anakinra pour le traitement du type de - 2 le diabète .

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