Aminopterin

Le Aminopterin (4-aminopteroic acide), 4 un aminé analogue de l'acide folique , est une drogue antinéoplastique du avec les propriétés immunosuppressives du utilisées en chimiothérapie . Aminopterin est un dérivé synthétique de Pterin . Aminopterin fonctionne comme inhibiteur d'enzyme à côté de la concurrence pour l'accepteur folique de la réductase de Dihydrofolate de des enzymes . Son affinité obligatoire pour la réductase de dihydrofolate bloque effectivement la synthèse de Tetrahydrofolate . Ceci a comme conséquence l'épuisement des précurseurs du nucléotide et l'inhibition d'ADN , d'ARN , et de synthèse de protéine de .

Utilisations

L'activité de l'antifolate de l'aminopterin a été employée la première fois par le Sidney Farber en 1947 pour induire des remises parmi des enfants avec la leucémie . Aminopterin plus tard a été lancé sur le marché par Lederle Laboratories (fleuve de perle, New York) aux Etats-Unis de 1953 à 1964 pour l'indication de la leucémie pédiatrique. Le Methotrexate étroitement lié d'antifolate a été simultanément lancé sur le marché par la compagnie au cours de la même période. Aminopterin a été discontinué par Lederle Laboratories en faveur du methotrexate dû aux difficultés de fabrication de l'ancien.

Au cours de la période Aminopterin a été lancé sur le marché, l'agent était de dégriffés utilisé à traiter sans risque plus de 4.000 patients avec le psoriasis aux Etats-Unis, produisant le dédouanement dramatique des lésions.

L'utilisation de l'aminopterin dans le traitement contre le cancer a été supplantée dans les années 50 par le Methotrexate dû à l'index thérapeutique du de ce dernier mieux dans un modèle de tumeur de rongeur. Maintenant dans une préparation plus pure et soutenu par évidence de laboratoire du supérieur in vitro de prise de cellules de tumeur, l'aminopterin est étudié dans les tests cliniques dans la leucémie comme antifolate potentiellement supérieur au methotrexate.

Le composé a été exploré comme abortif dans les années 60 et plus tôt, mais a été associé aux malformations congénitales des anomalies congénitales que semblables ont été documentées avec le methotrexate, et collectivement leurs effets tératogéniques du sont devenus notoires comme syndrome foetal d'aminopterin de . Quand un faisceau semblable des abnormalies apparaît en l'absence de l'exposition aux antifolates il est mentionné comme aminopterin-comme le syndrome sans aminopterin.

Bien que l'utilisation de l'aminopterin comme rodenticides soit largement affirmée sur le Web et ailleurs, il n'y a aucune évidence qu'elle a été jamais employée dans ce but aux Etats-Unis ou ailleurs dans le monde. La préparation de la molécule est complexe et chère. Elle est également instable dans l'environnement dû à la dégradation par la lumière et la chaleur. L'association apparent erronée de l'aminopterin avec son utilisation comme rodenticides remonte probablement à un brevet 1951 fourni à American Cyanamid Company (puis la société de holding des laboratoires de Lederle) qui est généralement cité par une série de manuels de référence. Aminopterin a un d'une dose unique LD_Lo de 2.5 mg/kg une fois oralement administré aux rats.

Aminopterin et Methotrexate sont employés couramment dans des médias de choix (tels que milieu de CHAPEAU de ) pour la culture de cellules de .

Implication en le rappel 2007 de nourritures de menu

voient également :

s rappels d'aliment pour animaux familiers du 2007 Le du 2007 du 23 mars , ABC News a rendu compte que l'aminopterin était le produit chimique a lié à l'incident 2007 de contamination d'aliment pour animaux familiers de des nourritures de menu . L'incident a eu comme conséquence un rappel massif des nourritures affectées. Le lien à l'aminopterin a été confirmé par commissaire Patrick Hooker d'agriculture de l'état de New-York et Dr. Donald Smith, doyen le université de s d'Université de Cornell de 'de la médecine vétérinaire, dans un communiqué publié dessus le même jour.

Le le 27 mars , le poison animal Control Center du ASPCA a exprimé des inquiétudes que le problème ne peut encore être entièrement compris et que d'autres contaminants peuvent être impliqués, notant ce " ; les signes cliniques rapportés chez les chats affectés par les nourritures souillées ne sont pas entièrement compatibles à l'ingestion du poison de rat contenant l'aminopterin" ;. le 30 mars on a largement signalé que la "Food and Drug Administration" des Etats-Unis avait trouvé la mélamine en gluten de froment qui a été employé dans les aliments pour animaux familiers en question. Ces mêmes rapports ont déclaré que la FDA n'avait pas trouvé l'évidence de l'aminopterin dans le gluten de froment. Les essais à l'université de de Guelph dans le Ontario , Canada ont détecté l'aminopterin dans quelques échantillons d'aliment pour animaux familiers, mais seulement dans les concentrations des pièces de par milliard de ou des parties par trillon, des montants si bas pour causer les symptômes vus.

Exposition et traitement

Les symptômes de l'exposition chez l'homme incluent :
nausée
vomissant
Anorexie
Perte de poids
Le refroidit
Fièvre
Stomatite - inflammation de du mucosa oral
Pharyngite - inflammation de du pharynx
éruptions erythematous - éruptions rouges de sur la peau
Hyperpigmentation - la pigmentation accrue s'est associée aux lésions psoriasiques dégagées
Hémorragie gastro-intestinale
Échec rénal - dans les doses élevées impliquant nécessairement la délivrance concomitante de leucovorin
Avortements dans les femmes enceintes du

Des doses de Supralethal d'aminopterin peuvent être sauvées avec le Leucovorin (également connu sous le nom d'acide folinic ), une forme d'antidote de réduite par de l'acide folique qui dévie la réductase de dihydrofolate, l'enzyme de inhibée par aminopterin. Leucovorin a été employé dans les rats, les chiens et les humains pour sauver la toxicité d'aminopterin. La délivrance de Leucovorin est une manoeuvre thérapeutique intentionnellement utilisée avec des antifolates pour réaliser les concentrations tumoricidal en drogue qui seraient autrement mortelles au patient. Des chiens ont été donnés 0.044 escaladés à aminopterin de 0.097 mg/kg chaque jour pendant 7 à 12 jours. L'acide folique a été donné dans un rapport de poids à l'aminopterin du 200:1 à 800 : 1. Tous les animaux ont survécu. En revanche, les animaux donnés aminopterin dans une quantité de 0.041 mg/kg/jour X 6 jours sans acide folique sont morts. Ainsi, quand le rapport de l'acide folique à l'aminopterin était 200:1 et plus grand, tous les sujets ont survécu sur les régimes qui auraient autrement été uniformément mortels à tous les sujets.

Des effets semblables ont été aussi bien notés dans des espèces de rongeur, étaient la gamme pour la délivrance par l'acide folique étaient assez étroits et fortement - personne à charge sur la synchronisation (optimale de 1 heure avant l'aminopterin) de l'administration par rapport à l'aminopterin. Le rapport temporel entre l'administration d'acide folique et la délivrance a été interprété comme la période nécessaire exigée pour que la vitamine soit le converti in vivo aux formes réduites.

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